Летрозол инструкция для стимуляции овуляции доза

Летрозол — мощный обратимый оральный ингибитор ароматазы (ИА) третьего поколения, является широко используемым препаратом для лечения женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы [1]. Такое лечение, обычно проводящееся в дозе 2,5—5,0 мг/сут, позволяет достигнуть оптимального подавления уровня эстрогенов в сыворотке крови и почти лишено побочных симптомов [1, 2]. Свойство летрозола эффективно снижать уровень эстрогенов может быть использовано, чтобы временно нивелировать действие эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи на гипоталамус и таким образом стимулировать секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [3]. При пероральном приеме в дозах 1—5 мг/сут летрозол и анастрозол снижают уровень эстрогенов на 97—99% [4]. За счет существенного уменьшения уровня циркулирующих в периферической крови эстрогенов ИА являются многообещающим средством терапии не только эстрогензависимых заболеваний, но также использование их в ранней фолликулярной фазе менструального цикла позволяет повысить выброс гипофизарных гонадотропных гормонов, приводя к росту фолликулов и овуляции у инфертильных пациенток. Хотя использование летрозола как индуктора овуляции широко распространено, оно все еще остается «off label».

Цель настоящего обзора — оценка результатов использования ИА летрозола как препарата для индукции овуляции.

Достаточно долго кломифенцитрат (КЦ) использовался как препарат первой линии выбора для лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Главные недостатки применения КЦ заключаются в том, что: КЦ блокирует эстрогеновые рецепторы (ER) во всем организме, снижая при этом рецептивность эндометрия, имеет длительный период полувыведения и обладает кумулятивным свойством [5—7].

Альтернатива для КЦ как индуктора овуляции была найдена в 1990-х годах. R. Casper и M. Mitwally [3, 8] впервые заявили о концепции использования ИА для индукции овуляции.

Блокирование ИА преобразования андрогенов в эстрогены приводит к двум следствиям: уменьшению уровня циркулирующих и локально действующих эстрогенов и повышению уровня внутриовариальных андрогенов. Снижение уровня эстрогенов снимает блок отрицательной обратной связи эстрогенов в гипоталамо-гипофизарной системе. Таким образом, повышается инкреция ФСГ, что приводит к росту фолликулов. Поэтому механизм отрицательной обратной связи остается интактным, происходит нормальный рост фолликулов, выбор доминантного фолликула, атрезия меньших по размеру фолликулов, что приводит в конечном счете к монофолликулярному росту и овуляции [9—12].

Другой вероятный механизм действия ИА на рост фолликулов — увеличение уровня внутриовариальных андрогенов. Это, по всей видимости, увеличивает чувствительность фолликулов к действию ФСГ. Недавние исследования показали значительную роль андрогенов в развитии событий раннего фолликулогенеза [9, 13, 14]. Андрогены увеличивают количество рецепторов к ФСГ и стимулируют выработку инсулиноподобного фактора роста (IGF-I), а ФСГ и IGF-I действуют как синергисты, способствуя росту фолликулов.

Таким образом, суммируя, ИА имеют следующие преимущества перед КЦ: не блокируют ER в организме; сохраняют гипоталамо-гипофизарную дугу интактной; имеют короткий период действия (период полувыведения ≈45 ч). Такая фармакодинамика летрозола способствует увеличению толщины эндометрия, качеству цервикальной слизи, монофолликулярному росту и лучшему фолликулогенезу. Поэтому эти факторы могут привести к более высокому проценту беременности и большей вероятности одноплодной беременности [15]. Хотя летрозол и создает дефицитную по эстрогенам среду, факт этого не имеет никакого отрицательного влияния на эндометрий и шейку матки из-за короткого периода полувыведения препарата [16].

За прошедшие 15 лет, начиная с первых немногочисленных публикаций, летрозол был широко принят в качестве индуктора овуляции. Опубликовано много оригинальных статей, обзоров и метаанализов по данной тематике. Особенно у женщин с неудачными попытками или резистентностью к КЦ летрозол показал себя очень эффективным препаратом по таким показателям, как частота овуляции и процент живорождения.

ИА и, главным образом, летрозол открывают новые перспективы в индукции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием. Они оказались полезными в терапии бесплодия неясного генеза и у женщин с низким овариальным резервом. Кроме того, обсуждается эффективность применения ИА для контроля за овариальной гиперстимуляцией и в лечении бесплодия, осложненного эндометриозом.

После первогосообщения R. Casper и M. Mitwally[17] летрозол постепенно стал предметом внимания исследователей и клиницистов для коррекции различных эстрогензависимых состояний в гинекологии и репродуктологии.

Летрозол, как индуктор овуляции, наиболее часто используется в трех ситуациях: индукция овуляции при СПКЯ; индукция овуляции при проведении внутриматочной инсеминации (ВМИ); овариальная стимуляция для проведения IVF/ICSI.

Недавние исследования показали, что у пациенток с СПКЯ летрозол не обладал неблагоприятным антиэстрогенным свойством кломифена и приводил к более высокому проценту беременности, чем при лечении КЦ [3, 18]. Несмотря на то что еще ожидаются результаты обширных исследований, получены обнадеживающие результаты успешного применения летрозола в предварительных исследованиях, показывающих, что он может быть хорошей альтернативой КЦ в лечении ановуляторного бесплодия [18—20].

Эффективность летрозола сравнима с таковой при использовании рекомбинантного ФСГ для стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ, и, как было найдено, летрозол был подходящим и экономически рентабельным лекарственным средством для стимуляции [21].

Результаты отдельных рандомизированных контролируемых исследований [16, 18, 22—25] по изучению эффективности применения летрозола и КЦ свидетельствуют о том, что в целом у женщин с СПКЯ, резистентных и не резистентных к терапии КЦ, получены гораздо лучшие результаты при терапии летрозолом, чем при лечении КЦ, по частоте спонтанных овуляций (p<0,0001). Не отмечено статистического различия между ними по проценту женщин с овуляторными циклами (p<0,37), по кумулятивной частоте наступления беременности, частоте потери беременности, проценту живорождений или проценту многоплодных беременностей.

В рандомизированном контролируемом исследовании A. Hashim и соавт. [26], в котором сравнивалась эффективность терапии летрозолом и КЦ + метформин у 250 КЦ-резистентных женщин с СПКЯ, не было статистических различий между этими двумя группами по частоте овуляции, наступлению беременности на цикл, проценту прерываний беременности, частоте наступления многоплодной беременности.

S. Franik и соавт. [27] сообщили об отсутствии различий в эффективности между терапией летрозолом и лапароскопической каутеризацией яичников. В течение более чем 6 мес не было выявлено никаких различий между двумя группами по всем показателям, кроме частоты овуляторных циклов [28, 29].

В исследованиях M. Abdellah и соавт. [29] летрозол показал себя лучше, чем лапароскопическая каутеризация яичников, в течение шести циклов по количеству овуляций, но не было найдено различий по проценту беременности. После применения лапароскопическкой каутеризации яичников наблюдался послеоперационный спаечный процесс и имелись проблемы, связанные с долгосрочной функцией яичников [30].

Пока не сообщалось о дальнейших углубленных исследованиях, однако имеются доказательства, позволяющие рекомендовать использовать летрозол после проведения процедуры лапароскопической каутеризации яичников [31].

Летрозол также использовался для индукции овуляции или контролируемой овариальной стимуляции при проведении ВМИ. Показаниями для проведения ВМИ могли быть идиопатическое бесплодие, умеренный эндометриоз и мужской фактор. Первое преимущество ИА — уменьшение количества требующихся гонадотропинов и снижение рисков возникновения многоплодной беременности. A. Hashim и соавт. [32] провели исследование, в котором 136 женщин, предварительно прошедших хирургическое лечение минимального и умеренного эндометриоза, были разделены на две группы — получающих КЦ или летрозол, с последующей ВМИ. Авторы не обнаружили статистических различий по частоте наступления клинической беременности на цикл, частоте кумулятивной беременности, потери беременности или проценту живорождений. А. Badawy и соавт.[33] разделили 280 женщин с бесплодием неясного генеза на две группы: получавшие КЦ (100 мг/сут) или летрозол (5 мг/сут) в сочетании с терапией гонадотропинами и последующим проведением ВМИ. В обеих группах получены сопоставимые результаты, но выявить преимущество использования летрозола по отношению к КЦ не удалось.

За минувшие 15 лет опубликовано около 20 подобных работ. Почти во всех исследованиях получены сходные результаты для КЦ и летрозола.

Летрозол также был использован для проведения овариальной стимуляции в рамках программы ВРТ. В протоколах с использованием «мягкого» стимулирования в циклах IVF с целью улучшения процента имплантации летрозол является многообещающим препаратом. Он имеет два потенциально возможных пути использования в циклах IVF: 1) в фолликулярной фазе, обычно совместно с ФСГ/чМГ, для индукции овуляции (5,0 мг летрозола ежедневно с 3-го по 7-й день менструального цикла); 2) в лютеиновой фазе стимулируемого цикла IVF (2,5—5 мг летрозола однократно после проведения процедуры пункции фолликулов) с целью снижения уровня циркулирующих эстрогенов, таким образом, потенциально снижая риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [34, 35].

По этой тематике было проведено 7 рандомизированных контролируемых исследований с использованием летрозола в циклах овариальной стимуляции у пациенток, проходящих процедуры IVF или ICSI [36—42]. В 2 исследованиях [36, 37] использовали летрозол у пациенток с нормальным овариальным ответом, проходящих процедуры IVF/ICSI. В группах, где совместно с гонадотропными гормонами (рФСГ, чМГ) применялся летрозол, обнаружен более высокий процент имплантации и процент развивающейся беременности, однако результаты не были статистически достоверными. Также выявлено существенное увеличение толщины эндометрия у пациенток, использовавших летрозол.

В 5 рандомизированных исследованиях оценивалось действие летрозола у 265 пациенток с низким овариальным ответом [38—42]. Пациентки были разделены на две группы: в одной группе пациентки получали летрозол совместно с гонадотропинами, в другой — только гонадотропины в протоколах с использованием агонистов или антагонистов ГнРГ. Во всех исследованиях используемая доза гонадотропинов была существенно ниже в группе летрозола. В 2 исследованиях, в которых использовались антагонисты ГнРГ, у пациенток, принимавших летрозол, отмечались сопоставимые результаты по частоте наступления беременности [39, 40].

Надо отметить, что летрозол является одним из немногих безопасных препаратов для индукции овуляции, которые могут использоваться у больных раком, проходящих процедуру овариальной стимуляции перед проведением химиотерапии, с целью сохранения фертильности, путем криоконсервации ооцитов или эмбрионов [43]. Положительные результаты при применении летрозола, о которых было сообщено это: значительно более низкий фон эстрогенов, сниженные дозы триггера (агонистов ГнРГ) и отсутствие увеличения риска рецидива рака [44—46].

Главное препятствие для использования летрозола в качестве индуктора овуляции возникло в 2005 г. Доктор M. Biljan и соавт. [47] представили устный доклад на съезде ASRM о 150 младенцах, рожденных после использования летрозола, в сравнении с 36 000 детей из общей популяции. Было сообщено о 3—4% общих врожденных аномалий, что соответствовало проценту таковых в общей популяции, однако пороки сердца и неврологические расстройства встречались чаще у младенцев, матери которых принимали летрозол. Он также сообщил о низкой массе тела младенцев при рождении от женщин с диабетом беременных, которые использовали летрозол. Это резюме позднее подверглось многочисленной критике. Главный недостаток был в том, что результаты беременности инфертильных старовозрастных женщин сравнивались с результатами, полученными в среднем по популяции от фертильных, значительно более молодых женщин. Это резюме никогда не публиковалось в специальных изданиях и журналах по проблемам гинекологии и фертильности. Однако, основываясь на этом сообщении, компания «Novartis» (выпускающая летрозол под торговым названием Femara) опубликовала письмо врачам всего мира, что противопоказаниями для использования Femara являются пременопаузальный возраст женщины, период беременности и/или кормления грудью. По существу, после этого заявления во всем мире использование летрозола как индуктора овуляции было приостановлено.

Применение ИА в качестве индукторов овуляции рассматривается как «off-label». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) внесло данные препараты в категорию D при беременности.

Беспокойство относительно инцидентов возникновения врожденных аномалий при использовании летрозола было опровергнуто данными исследований T. Tulandi и соавт. [48], согласно которым не наблюдалось никаких различий в частоте встречаемости малых и больших пороков развития при терапии летрозолом и К.Ц. Кроме того, было показано, что врожденные пороки сердца встречаются реже в группе летрозола.

Поскольку период полувыведения летрозола короче чем у КЦ, летрозол полностью элиминируется из организма женщины до момента имплантации эмбриона, предотвращая таким образом тератогенный эффект, который мог бы возникнуть при индукции овуляции [49]. Полное выведение летрозола из организма происходит приблизительно через 10—12 дней после приема последней дозы.

В целом вопрос относительно безопасности применения летрозола все еще не решен. Имеющиеся данные указывают на одинаковые или более высокие риски при использовании КЦ, хотя КЦ используется в медицинской практике уже в течение более 40 лет.

В настоящее время проводятся два больших рандомизированных мультицентровых исследования с использованием КЦ и летрозола при индукции овуляции, результаты которых с нетерпением ожидаются [15, 50].

ИА — хорошо переносящиеся пациентами препараты с минимальным побочным действием. Первичные негативные эффекты включают признаки менопаузы (сухость влагалища, сексуальная дисфункция), желудочно-кишечные расстройства и воздействие на скелетно-мышечную систему, включая деминерализацию костей с высоким риском развития остеопороза и переломов, артралгий и миалгий [51]. Использование И.А. является фактором риска развития остеопороза [52]. Все пациенты, получающие ИА, должны дополнительно принимать витамин D и источники кальция. В отличие от тамоксифена, ИА не увеличивают риск развития рака эндометрия, тромбоэмболии и цереброваскулярных осложнений [53].

В настоящее время имеющиеся медицинские данные свидетельствуют, что летрозол, по крайней мере, столь же эффективен в применении по показателям овуляции и проценту беременности, как и КЦ, у женщин с резистентностью к действию или неудачному применению К.Ц. Дети, рожденные этими женщинами, не имеют повышенных рисков врожденных аномалий, общих или специфических [17]. И все же пока ни в одной стране мира летрозол не является одобренным препаратом для индукции овуляции. Его использование как индуктора овуляции является главным образом «off label».

Относительно применения ИА для стимуляции овуляции имеется несколько вопросов, которые требуют своего решения.

Во-первых, оптимальная доза ИА до сих пор не найдена. В рандомизированных исследованиях, сравнивающих эффективность КЦ и летрозола у женщин с идиопатическим бесплодием, использование летрозола в более высокой дозе (7,5 мг/сут) по сравнению с более низкой дозой (2,5 мг/сут) было выгоднее. Возможно, что этот феномен является случайной ошибкой выборки, и никакого эффекта дозы не существует. Однако недавнее предварительное рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность применения двух ежедневных дозировок летрозола (2,5 и 5,0 мг) у женщин с бесплодием неясного генеза, показало обратное [54]. Число фолликулов в день введения хорионического гонадотропина было значительно выше у пациенток, которые применяли более высокие дозы. Кроме того, процент клинической беременности был значительно выше в группе с более высокой дозой [22, 55]. Для получения достоверных результатов проблема оптимальной дозы ИА должна быть разрешена путем проведения исследований ответа на различные дозы с достаточным количеством пациентов в группах. Дозы, которые в настоящее время используют для стимуляции роста фолликулов, получены исходя из доз терапии женщин с раком молочной железы в период постменопаузы. В исследованиях по применению анастрозола у женщин в период предклимакса был получен очевидный эффект ответа на дозу по числу растущих фолликулов, и самое большое число фолликулов наблюдали в группе с самой высокой дозировкой препарата [56].

Вторым вопросом является кратность приема препарата. Не ясно, необходимо ли ИА принимать ежедневно на протяжении 5 дней (как применяется КЦ) или достаточно однократной дозы. Применение единственной дозы на 3-й день МЦ обосновано коротким периодом полувыведения летрозола. Найдено, что препарат в единственной дозе 20 мг действует приблизительно 5 дней с полной элиминацией из организма на 13-й день, т. е. ко времени, когда предположительно происходит овуляция [57]. В исследовании у женщин с неясным бесплодием, где сравнивали единственную дозу (20 мг) летрозола, которую давали на 3-й день МЦ (как монотерапия, так и совместно с ФСГ с 7-го дня в дозе 50—150 МЕ/сут), с режимом многократного ежедневного приема летрозола в дозе 2,5 мг/сут с 3-го по 7-й день (как монотерапия, так и совместно с ФСГ) не было получено никаких существенных различий между приемом единственной дозы и режимом многократного дозирования по таким показателям, как толщина эндометрия, уровень эстрадиола, число фолликулов и частота наступления клинической беременности в группах, где использовалась как монотерапия летрозолом, так и совместно с ФСГ. Это исследование показало, что режим с применением единственной дозы мог бы рассматриваться как альтернатива режиму многократного ежедневного приема.

В-третьих, в настоящее время ИА зарегистрированы для использования в лечении рака молочной железы у женщин в постменопаузу. Использование данной группы препаратов у женщинах в период предклимакса для лечения бесплодия является «off-lable», хотя такое использование препаратов весьма распространено.

Летрозол и другие ИА уже хорошо зарекомендовали себя как препараты для лечения рака молочной железы, различных эстрогензависимых гинекологических заболеваний, препаратов коррекции гормонального статуса и фертильности у мужчин. Однако нехватка опыта применения и имеющиеся побочные эффекты являются ограничивающими факторами в использовании этих препаратов для лечения бесплодия.

Доступные данные показывают, что летрозол, по крайней мере, столь же эффективен (а вероятнее всего, более эффективен), как и КЦ, для индукции овуляции и имеет сходный процент живорождения. Также важно, что он имеет определенные преимущества перед К.Ц. Многочисленные исследования показали, что летрозол может быть столь же эффективным, как и гонадотропины, обладая такими преимуществами, как низкая стоимость и низкий процент возникновения многоплодной беременности.

Нет сомнения, что вопрос потенциальных тератогенных эффектов летрозола нуждается в дальнейшем решении с проведением крупномасштабных исследований.

ИА, и в частности летрозол, заслуживают справедливого внимания и оценки, по крайней мере, быть доступными в исследовательском контексте для сбора объективных данных относительно их эффективности и безопасности.

Конфликт интересов отсутствует.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее частой формой эндокринопатии, встречается у 5–10% женщин репродуктивного возраста и составляет 80%, а по некоторым данным, даже 90% всех форм гиперандрогении.

Классическая картина СПКЯ, или склерокистозных яичников, была описана Штейном и Левенталем в 1935 г. как синдром аменореи и увеличенных яичников, сочетающийся в 2/3 случаев с гирсутизмом и в каждом втором случае с ожирением. Однако в последующем было отмечено существование большого разнообразия форм синдрома, проявляющегося значительной вариацией клинической картины заболевания, эндокринного профиля и морфологических признаков классического синдрома, в связи с чем был предложен термин «синдром поликистозных яичников». В последние годы выдвинута концепция, получившая всеобщее одобрение, о том, что клинические проявления, связанные с CПКЯ, следует трактовать именно как синдром, а не как болезнь, это более точный и конкретный термин [1].

Этиология и патогенез СПКЯ до настоящего времени остаются до конца не изученными, несмотря на огромное число исследований, посвященных этой проблеме.

В заключительном документе Роттердамского консенсуса (2003) было закреплено положение, что СПКЯ остается диагнозом, требующим исключения других известных нарушений, которые проявляются универсальными клиническими признаками гиперандрогении, а поэтому могут имитировать и протекать «под маской» СПКЯ. В то время как сам СПКЯ представляет собой синдром овариальной дисфункции (нерегулярные менструации, ановуляция, бесплодие), к специфическим проявлениям которой относятся не только гиперандрогения, но и «поликистозная» морфология яичников. Тем самым впервые была достигнута договоренность о необходимости придания ультразвуковой оценке размеров и структуры ткани яичников значимого диагностического критерия [2].

Согласно консенсусу наличие хотя бы двух из трех критериев позволяет после исключения иных состояний верифицировать диагноз СПКЯ. Таким образом, с одной стороны, в плане обследования СПКЯ остается синдромом (комплексом симптомов), идентификация которого невозможна и недопустима на основании изолированного наличия любого единственного диагностического критерия. С другой стороны, простой анализ попарного сочетания современных критериев позволяет сделать принципиальный вывод о необходимости расширенного толкования термина СПКЯ. Это связано с дополнительным включением в его дефиницию новых клинических форм, а именно: в отсутствие другой гиперандрогенной патологии диагноз СПКЯ допустимо выставлять не только при классическом течении (полной триаде признаков), но и при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-инструментальных дуэтов.

Известно, что СПКЯ составляет 56,2% среди всех форм эндокринного бесплодия [3]. В настоящий момент считается, что основными способами восстановления фертильности у больных СПКЯ следует считать вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), цель которых — не лечение женщины, а достижение беременности в конкретном цикле стимуляции овуляции. В понятие ВРТ входят не только методы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), но и зачатие естественным путем в результате проведения различных методик индукции овуляции.

Ведущим звеном в структуре вспомогательных репродуктивных технологий при СПКЯ является индукция овуляции. С этой целью в индивидуальном порядке применяются различные лекарственные средства — производные хлортрианизена — кломифена цитрат (КЦ) и его аналоги, комбинированные оральные контрацептивы, гонадотропины, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, сенситайзеры к инсулину, ингибиторы ароматазы.

Препаратом выбора при ановуляции считается КЦ, который впервые был синтезирован в 1956 г. компанией WS Merrell с контрацептивной целью. Изначально КЦ применялся при раке эндометрия в период подготовки больных к операции, но во время оперативных вмешательств случайно обнаружились желтые тела в яичниках и секреторная трансформация эндометрия, что послужило основанием для использования КЦ как индуктора овуляции, и с 1967 г. началось применение препарата у пациенток с ановуляторной дисфункцией. Является ли КЦ препаратом первой линии для лечения бесплодия у женщин, больных СПКЯ? Этот вопрос возникал на всем протяжении использования этого селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, и до сих пор нет однозначного ответа: применять ли его в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

В Чили в 2002 году было проведено пленарное заседание, итогом которого стало первое суммирование данных по использованию КЦ для индукции овуляции, в том числе и при СПКЯ. Было отмечено, что КЦ может быть использован при СПКЯ в качестве монотерапии, в сочетании с гонадотропинами, а при выявленной инсулинорезистентности (ИР) (с помощью индексов Caro и HOMA) — с метформином (МФ). Основными побочными реакциями КЦ остаются — риск возникновения многоплодной беременности, синдрома гиперстимуляции яичников и рака яичников [3]. В дальнейшем стали появляться работы, в которых было отмечено, что КЦ чаще всего неэффективен в низких дозах у женщин с СПКЯ и ожирением, а в более высоких дозах (> 150 мг) часто сопровождается синдромом гиперстимулированных яичников. И в таких случаях более эффективна комбинация КЦ и МФ [2].

Остается важным вопрос, каков процент наступления беременности у женщин с СПКЯ на фоне лечения КЦ? Было выявлено, что восстановление овуляции при применении КЦ возникает в 80%, а беременность — только у 35–40% пациенток. Сами авторы связывали это с антиэстрогеновым эффектом КЦ на уровне эндометрия и цервикальной слизи. В дополнение к этому 20–25% женщин с СПКЯ — кломифенрезистентны, и, как правило, это женщины с ожирением, ИР и выраженной гиперандрогенией [4].

В связи с необходимостью обсуждения вопросов и суммирования данных о лечении СПКЯ в Греции в 2007 году был проведен консенсус ESHRE/ASRM, результатом которого было обобщение данных, имеющихся на тот момент. Препаратом первой линии был назван КЦ, препаратом второй линии стали гонадотропины, следующим шагом при неэффективности консервативной терапии — хирургический метод лечения — электрокаутеризация обоих яичников (ЭКОЯ). Использование МФ у женщин с СПКЯ должно быть ограничено и применено только у тех, у кого диагностировано нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Недостаточное количество проведенных исследований в области применения бигуанидов не дает полного представления об этой группе препаратов для индукции овуляции [5].

В 2009 году опубликованы данные сравнительного исследования по применению КЦ, МФ и их комбинации для индукции овуляции. В рандомизированном исследовании участвовало 115 женщин, которые были разделены на три группы. В группе МФ овуляция достигнута в 23,7%, в группе КЦ — в 59%, и в группе комбинации этих препаратов — в 68,4%, коэффициент рождаемости составил 7,9%, 15,4%, 21,1% соответственно [6].

В связи с отсутствием алгоритмов лечения женщин с СПКЯ (с учетом возраста, анамнеза заболевания, наличия или отсутствия ИР и др.) возраст начала терапии КЦ определяется индивидуально для каждой пациентки. Badawy и соавт. в 2009 году опубликовали результаты исследования, в котором показали, что чем раньше будет назначен КЦ у женщин с СПКЯ, тем более выраженным будет фолликулярный рост в яичниках, толщина эндометрия и, таким образом, увеличится процент наступления беременности [7].

Гонадотропины используются в качестве препаратов второго ряда при кломифенрезистетности. Они подразделяются на две группы: мочевые (мочевой фолликулостимулирующий гормон (м-ФСГ), Меногон, Хумегон, Пергонал) и рекомбинантные (рекомбинантный ФСГ (р-ФСГ), Пурегон, Гонал-Ф).

Исследования по сравнению эффективности применения рекомбинантных и мочевых гонадотропинов показали одинаковый лечебный эффект этих препаратов для индукции овуляции. Подчеркивалась более низкая стоимость и экономическая выгодность мочевых гонадотропинов [8].

Всегда возникал вопрос о сравнении эффективности применения КЦ и низких доз гонадотропинов. Было выявлено, что гонадотропины более эффективны в низких дозах для восстановления овуляции, чем КЦ. 43% наступления беременностей в группе р-ФСГ и 24% — в группе КЦ (р = 0,06) [9].

В настоящий момент остается много вопросов о применении гонадотропинов, действительно ли они являются препаратами второй линии в восстановлении фертильности у женщин с СПКЯ и имеет ли смысл использовать их в качестве монотерапии у больных этим синдромом с учетом знания современных данных о патогенезе этого заболевания (например, теория инсулинорезистентности).

Открытие взаимосвязи СПКЯ и ИР стало важным моментом в исследованиях, посвященных патогенезу этого заболевания. В качестве фармакологических препаратов для коррекции гормональных нарушений этого синдрома стали использовать препарат из группы бигуанидов — МФ, который, воздействуя на глюконеогенез в печени, снижает гликемию и гиперинсулинемию. Предполагается, что применение МФ может приводить к снижению уровней не только инсулина, но андрогенов и, тем самым, способствовать восстановлению менструального цикла и овуляции. Однако официально МФ — это не препарат для индукции овуляции. По сути, восстановление овуляторных циклов у женщин с СПКЯ на фоне лечения МФ — это его побочный эффект [2]. Анализ представленных данных не дает ответа на основной вопрос — можно ли с помощью МФ излечить бесплодие при СПКЯ?

Многочисленные исследования с 2002 года сравнивали различные схемы лечения женщин с СПКЯ и практически в каждом из них находили все более весомые аргументы в пользу применения МФ или других препаратов, корректирующих ИР как один из важных патогенетических механизмов развития СПКЯ [10, 11].

Ожирение или избыточная масса тела часто сопутствуют СПКЯ. Повышенный уровень андрогенов нередко обнаруживается при обследовании женщин с ожирением по поводу нарушений менструальной функции. У женщин с СПКЯ и гиперандрогенией отмечалась базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия, что предполагало наличие ИР. Для стимуляции овуляции стал использоваться МФ. Результаты исследований показывали, что МФ эффективен при индукции овуляции у женщин с ожирением. Выводом стало то, что МФ способствует снижению веса, степени ИР, свободного тестостерона сыворотки крови женщин с СПКЯ и ожирением и, тем самым, восстановлению овуляторных менструальных циклов [2]. У пациенток с СПКЯ и нормальным индексом массы тела (ИМТ) не было отмечено статистически значимой разницы между плацебо и применением МФ [12]. Эти данные опровергали Palomba и соавт. в 2007 году. У женщин с нормальным ИМТ при хронической ановуляции МФ в виде монотерапии способствовал восстановлению овуляторного менструального цикла. Пациентки получали 1700 мг/сут ежедневно в течение 12 месяцев, в результате индекс HOMA значительно снизился, периферическая чувствительность тканей к эндогенному инсулину улучшилась (р < 0,05), снизился уровень тестостерона (р < 0,05), способствуя восстановлению овуляции [13].

Другие исследования, напротив, показывали обратное: только при наличии ИР у женщины с СПКЯ назначение МФ в виде монотерапии приводило к восстановлению регулярных овуляторных менструальных циклов. Такой вывод сделали Eisenhardt и соавт. (2006 г.) при проведении проспективного рандомизированного двойного слепого исследования. В исследовании участвовало 32 женщины с СПКЯ, из них у 13 была зафиксирована ИР. В течение 12 месяцев пациентки проходили лечение, и было выявлено, что только у пациенток с ИР прием МФ способствовал восстановлению овуляции (р < 0,005) [14].

Остается нерешенным вопрос о выборе схемы лечения, которая бы приводила к быстрому и в то же время продолжительному результату. Поэтому и по настоящий момент продолжается поиск эффективных схем монотерапии или комбинации препаратов, действующих на различные схемы патогенеза. Решение о применении МФ (монотерапия или комбинация) сейчас остается на усмотрение лечащего врача. Интересна схема Khorram и соавт. (2006), предложивших использовать комбинированное лечение КЦ и МФ в течение двух недель до 21 дня менструального цикла. В группе КЦ/МФ было отмечено увеличение секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ), уменьшение уровня инсулина, значительное увеличение прогестерона на 21 день менструального цикла. А в группе монотерапии КЦ — только увеличение CCCГ. Уровень тестостерона не изменился ни в одной группе. Процент наступления беременности составил 44% и 6,7% соответственно, причем только в первой группе зафиксировано наступление беременности (n = 5). Эта закономерность была отмечена у женщин с СПКЯ и ИМТ > 29 кг/м2 [15].

Однако в некоторых случаях отмечалось отсутствие положительного влияния МФ на восстановление овуляции у женщин, устойчивых к воздействию КЦ. В исследовании Sturrock N. и соавт. (2002) 26 женщин, разделенных на две группы, одна из которых получала МФ 1500 мг/сут и КЦ, а вторая — плацебо и КЦ, статистически значимого различия в обеих группах выявлено не было [16]. Использование МФ снижало выраженность ИР и уровень сывороточного тестостерона, но не увеличивало количество овуляторных циклов и, соответственно, процент наступления беременности [17].

Дебют СПКЯ наступает с менархе, поэтому остается спорным вопрос о лечении молодых пациенток. До настоящего времени неизвестны результаты применения МФ у подростков с СПКЯ, учитывая отсутствие больших рандомизированных исследований. Все авторы придерживались мнения, что основными этапами лечения у данной когорты пациентов является модификация образа жизни, включая рациональное сбалансированное питание, т.?к. изменение на уровне привычек в таком возрасте приведет к более благоприятному прогнозу в старших возрастных группах [18].

Таким образом, вопрос о применении МФ в схемах восстановления овуляторных менструальных циклов у женщин, страдающих СПКЯ, остается дискутабельным. Возможно, это связано с множеством неясных ступеней патогенеза самого СПКЯ.

В последние годы не только МФ, но и другой сенситайзер к инсулину — тиазолидиндион — стал применяться при СПКЯ. Существуют сравнительные исследования эффективности комбинации тиазолидиндиона с МФ. В настоящий момент считается, что МФ более эффективен, чем тиозалидиндионы, но это связано с меньшим количеством проводимых исследований с этим препаратом. Кроме того, на фармацевтическом рынке существуют комбинированные препараты МФ-тиозалидиндион для лечения сахарного диабета 2-го типа, и можно было оценить его положительное воздействие у больных СПКЯ. Но до настоящего времени такие исследования не проводились [19].

В 2003 г. было опубликовано одно из первых сравнительных анализов (двойное слепое рандомизированное исследование) эффективности в восстановлении овуляции росиглитазона и КЦ у женщин с избыточной массой тела и/или ожирением и кломифенрезистентностью. В исследовании участвовали 25 женщин, разделенные на две группы, первая из которых получала росиглитазон и плацебо, а вторая — росиглитазон и КЦ в течение двух месяцев. В первой группе восстановление овуляторных менструальных циклов произошло у 4 из 12 (33%), во второй — у 10 из 13 (77%). У всех 25 женщин уровень инсулина натощак уменьшился, достоверно значимого уменьшения тестостерона и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГА-С) отмечено не было, а вот CCCГ увеличился (р = 0,01). Авторы сделали вывод, что росиглитазон способствует восстановлению овуляции у женщин с ранее выявленной кломифенрезистентностью и с избыточной массой тела и/или ожирением, и отметили снижение гиперандрогении за счет увеличения СССГ [20]. Продолжением этой работы стало наблюдение Shobokshi A. и соавт. (2003). Авторы попытались оценить на серологическом уровне (ИРФ-1 и ИРФ-1 ВР-3) эффективность монотерапии КЦ и сочетания препаратов КЦ и росиглитазона.

В результате исследования были выявлено, что восстановление регулярного овуляторного менструального цикла в первой группе составило 48%, во второй — 72%; в обеих группах было отмечено снижение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), свободного тестостерона и отношение ИРФ-1/ИРФ-1 ВР-3. Сочетание КЦ и росиглитазона снижает степень ИР у женщин с СПКЯ и уменьшает уровень ИРФ-1, тем самым снижая овариальную гиперандрогению [21]. Отмечено также, что применение росиглитазона у женщин с СПКЯ снижает уровень лептина сыворотки крови и уменьшает выраженность ИР, что приводит к снижению степени гиперандрогении и возобновлению овуляторных менструальных циклов [22]; пиоглитазон оказывает положительное влияние на восстановление овуляции у женщин с СПКЯ и ожирением за счет увеличения плазменного адипонектина и уменьшения уровня резистина. Адипонектин и грелин коррелируют со степенью ИР, уровнями инсулина сыворотки крови, С-пептида и стероидных гормонов (17-гидроксипрогестерон (17-ОП) и ДГА-С) [23]. Эффективность тиозалидиндионов оценили и в рамках ВРТ. Было замечено, что при восстановлении овуляции в циклах ЭКО у кломифенрезистентных больных СПКЯ с помощью пиоглитазона, количество ооцитов в результате пункции яичника были значимо ниже в группе с пиоглитазоном, а количество зрелых овоцитов и оплодотворенных яйцеклеток, количество беременностей было одинаково в этих группах [24].

Неожиданные результаты показало применение препарата периферического действия, оказывающего эффект в пределах желудочно-кишечного тракта, использующегося при ожирении — орлистата. Исследование проводилось по сравнению эффективности (влияние на гиперадрогению, ИР, восстановление овуляции) МФ, пиоглитазона и орлистата. При использовании в течение 12 недель МФ, пиоглитазона и орлистата уровень андрогенов снизился одинаково во всех трех группах, а вот степень ИР была статистически значима снижена только в группе орлистата. В восстановлении овуляции статистически значимой разницы выявлено не было [25].

СПКЯ, как часть метаболического синдрома, особенно в сочетании с ожирением, находится в центре внимания современной медицины в связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим интересны результаты исследования Haydardeoglu B. и соавт. (2009), в котором была оценена комбинация МФ с прогестинами (медроксипрогестероном ацетатом (МПА)). Наблюдали за двумя группами женщин, одна из которых получала 850 мг МФ в сутки, а вторая — МФ 850 мг и 5 мг МПА 2 раза в день. Не было отмечено никакой статистически значимой разницы между этими группами в восстановлении овуляции, но уровень гомоцистеина при монотерапии МФ был более высокий (р = 0,002), что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, т.?к. гомоцистеин — это маркер риска сердечно-сосудистых нарушений [26].

У больных СПКЯ с неэффективно проведенной терапией по стимуляции овуляции в течение года встает вопрос о ВРТ. Учитывая открытие нового звена патогенеза — ИР, препараты, улучшающие чувствительность тканей к эндогенному инсулину на периферии, стали использоваться и в рамках циклов ВРТ. Использование МФ в качестве предгравидарной подготовки — одна из основных тем обсуждения репродуктологов у женщин с бесплодием вследствие СПКЯ. В начале XXI века для улучшения результата циклов ЭКО впервые использовали МФ. Из 17 женщин, входящих в группу исследования, у 4 женщин беременность наступила после первого же цикла, у 4 — после второго. Было отмечено, что в группе с МФ, во-первых, потребность в гонадотропинах была меньше (р = 0,05), во-вторых, количество получаемых овоцитов в результате пункционной биопсии было выше — 8,6 против 4,6 в группе стандартной схемы стимуляции суперовуляции. Авторы сделали вывод, что сочетание МФ со стандартной схемой стимуляции суперовуляции приводит к увеличению числа ооцитов и уменьшает количество рекомбинатного ФСГ [27]. В 2002 году были опубликованы одни из первых исследований по оценке эффективности применения МФ и аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГН-РГ) в рамках ВРТ.

В рандомизированном исследовании в течение трех месяцев наблюдали 50 женщин, разделенных на две группы, первая из которых получала МФ 850 мг 2 раза в день, а вторая — гозерелин 3,6 мг. Оценка ИР проведена не была. В первой группе было отмечено снижение ИМТ, окружности талии (ОТ) и уменьшение гирсутного числа, снижение уровня ЛГ, увеличение ФСГ, прогестерона, СССГ. Во второй группе — увеличение ФСГ, СССГ, значительное снижение ЛГ, общего тестостерона и ДГА-С. Таким образом, авторы сделали вывод, что МФ и аналоги ГН-РГ эффективны одинаково, но посредством различных патогенетических механизмов [28]. Проспективное исследование Bagis T. и соавт. (2002 г.), в котором был проведен анализ данных использования МФ в качестве улучшения овариального ответа во время циклов экстракорпорального оплодотворения у кломифенрезистентных женщин, показало, что применение МФ оправдано у женщин с СПКЯ. Было отмечено, что в группе с МФ уровень фолликулярного тестостерона оказался более низкий, чем в группе без МФ, количество полученных овоцитов выше (р < 0,05), и зафиксировали 71% наступления беременности против 30% в группе без МФ (р < 0,05). Выводом исследования стало предположение, что МФ — необходимый компонент лечения СПКЯ у женщин с кломифенрезистентностью [24]. Однако другие работы опровергли мнение о необходимости назначения МФ перед циклами интрацитоплазматической инъекции сперматозоида или ЭКО в рамках ВРТ [29].

Существуют данные, что и у женщин с нормальным ИМТ применение МФ может увеличивать процент наступления беременности [30]. Kumbak B. и соавт. (2009) отметили, что добавление МФ в циклы ВРТ у женщин с ИМТ < 28 кг/м2 более эффективно в плане восстановления овуляции и достижения беременности, чем у женщин, стимуляция овуляции которых производилась по стандартной схеме [31]. Последние годы внимание специалистов привлечено к аналогам ГН-РГ, препаратам, которые часто используются в рамках ВРТ.?Связано это с тем, что терапия гонадотропинами в 30% сопровождается «паразитарным» выбросом ЛГ и это приводит к осложнениям стимуляции овуляции. Аналоги ГН-РГ подразделяются на агонисты и антагонисты, и оба эти класса в той или иной степени применяются в программах ВРТ. Длинный протокол предусматривает введение агонистов ГН-РГ в начале фолликулярной или середине лютеиновой фазы предшествующего цикла.

В коротком протоколе введение агонистов ГН-РГ проводится в начале фолликулярной фазы.

Опубликованы неоднократные исследования по сравнению двух групп препаратов агонистов и антагонистов ГН-РГ в стандартной схеме ЭКО [4]. Однако результаты подобных работ остаются противоречивыми. В 2009 году опубликовано заключение The Cochrane Library, которое показало, что на настоящий момент нет рандомизированных исследований для практических рекомендаций относительно ВРТ и есть потребность в разработке таких руководств для практикующих врачей [32].

С момента первого применения МФ возник вопрос возможности использования этого препарата во время беременности и отдаленных результатах его влияния на плод. Первое такое исследование проведено в 2002 году. В нем участвовало 72 женщины, которые до факта фиксирования беременности и во время первого триместра принимали МФ. Авторы оценивали течение первого триместра, наличие гестационного диабета, врожденные аномалии плода, рост и вес плода при рождении и моторное и психическое развитие ребенка во время первых 6 месяцев жизни. У 40 женщин (46 беременностей и 47 плодов) 33 беременности закончились благополучными родами, 2 беременности продолжались до 13 недели и 12 беременностей закончились абортами на ранних сроках. Не было отмечено материнского ацидоза, материнской и новорожденной гипогликемии.

На фоне приема МФ гестационный диабет развился у 4% женщин против 26% без него (р = 0,025). Не было отмечено аномалий развития при проведении гистологического исследования абортивного материала, полученного в результате прерывания беременности на ранних сроках и до 13 недели (р = 0,008); также не было отмечено различий между моторным и психическим развитием детей, их ростом и весом в течение 1,5 лет. Выводом авторов стало заключение, что применение МФ во время первого триместра беременности снижало риск возникновения гестационного диабета, не было связано с повышением риска развития аномалий плода, нарушениями моторного и психического статуса новорожденных [24]. Eck C. и соавт. (2002) опубликовали данные о том, что риск возникновения гестационного диабета на фоне применения МФ в первом триместре беременности у женщин с СПКЯ снижался в 10 раз (31% возникновения гестационного диабета у женщин без МФ и 3% на фоне приема). Авторы связали полученные результаты с уменьшением нагрузки на бета-клетки поджелудочной железы при существующей физиологической ИР во время первого триместра беременности и, тем более, у женщин с СПКЯ в анамнезе [33]. Продолжением дебатов о применении МФ во время беременности стало исследование Glueck C. и соавт. (2004).

В этом проспективном исследовании оценивали уровень инсулина у матери, развитие гестационного диабета, уровень тестостерона и активность плазминогена. Прием МФ был в течение всего срока беременности. Средняя прибавка массы тела в течение беременности составила 3,5 кг, среднее снижение инсулина в первом и втором триместре — 40%, в третьем триместре достигло 50% (р = 0,05). Тестостерон снизился на 30%. Таким образом, терапия МФ во время беременности способствовала снижению материнского инсулина, выраженности ИР, свободного тестостерона, снижала риск развития гестационного диабета и предотвращала развитие гиперандрогенемии плода [34]. В 2009 году опубликованы данные исследования, проведенного в период 2003–2005 гг., по оценке перинатального скрининга на фоне продолжения приема МФ в первом триместре беременности у женщин с СПКЯ. В двух группах наблюдались 136 беременных, которые родоразрешились живыми плодами. Не было никаких различий между весом и ростом детей, в группе МФ не было зафиксировано врожденных пороков развития, 24% детей наблюдались в отделении интенсивной терапии по сравнению с 27% в группе контроля. Гипогликемия новорожденного была зафиксирована в 18,5% против 24,5% в группе контроля. Авторами не было отмечено неблагоприятных эмбриональных нарушений в группе с МФ по сравнению с группой контроля [35].

Таким образом, вопрос о применении и безопасности МФ во время беременности и его использование на ранних сроках развития остается открытым и требует дальнейшего изучения.

В качестве альтернативы КЦ, помимо МФ, для восстановления овуляции с 2004 года стали применять ингибиторы ароматазы. Ингибиторы ароматазы конкурентно связываются с цитохромом Р450 — субъединицей ароматазы, участвующей в трансформации андрогенов в эстрон и эстрадиол, ингибируют биосинтез эстрогенов в тканях. Однако выводы об эффективности этих препаратов неоднозначны.

В.?Roy Homburg (2003) опубликовал данные об эффективности препарата летрозол в стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ (особенно у пациенток, у которых выявлена устойчивость к КЦ). Но статистически значимых данных автор не предоставил [4].

Продолжением этого направления работы стали выводы двойного слепого рандомизированного исследования, в котором оценивалась эффективность применения финастерида — ингибитора 2-го типа 5-альфа-редуктазы (эффективность финастерида для лечения гирсутизма сравнима с действием спиронолактона) как дополнения к стандартному циклу стимуляции овуляции. 36 женщин, которым без положительного эффекта проведены циклы стимуляции овуляции гонадотропинами, разделили на две группы, одна из которых получала р-ФСГ и финастерид, а вторая — только р-ФСГ. В первой группе овуляторный цикл был зафиксирован у 8 женщин, тогда как во второй группе овуляции не отмечено. Таким образом, авторы предположили, что финастерид — это эффективный препарат выбора в качестве дополнения к основным методам лечения у женщин с СПКЯ и выраженной гиперандрогенией [36].

Наиболее часто назначаемая гинекологами группа препаратов для снижения клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении — комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Механизм действия заключается в подавлении повышенного ЛГ, нормализации соотношения ЛГ/ФСГ, повышении синтеза печенью СССГ. После отмены достигается «ребаунд-эффект», заключающийся в нормализации гипоталамо-гипофизарной функции, снижении гиперпродукции андрогенов овариальной тканью, нормализации фолликулогенеза и восстановлении овуляции. Потенциально эффективно предшествующее другим видам терапии лечение КОК, о чем свидетельствуют результаты многочисленных исследований на протяжении 2002–2009 гг.

Помимо использования КОК в качестве монотерапии были попытки назначения комбинации препаратов, действующих на другие звенья патогенеза. Одним из первых таких исследований был сравнительный анализ по оценке эффективности применения монотерапии КОК, содержащих ципротерон и этинилэстрадиол, и в сочетании с МФ [24]. Luque-Ramirez M.?B. и соавт. (2007) показали, что сочетание ципротерона и этинилэстрадиола превосходит по эффективности МФ для восстановления овуляторного менструального цикла и более выраженно снижает уровень сывороточных андрогенов. По результатам этой работы снижение степени гирсутизма и серологических уровней андрогенов было отмечено в группе КОК, а вот индекс ИР претерпевал более выраженные изменения в группе МФ.?При этом отмечено, что процент восстановления овуляции был выше в группе КОК [37]. С 2002 года комбинация МФ и КОК (этинилэстрадиола и ципротерона) становится основной темой проводимых исследований по восстановлению фертильности. По результатам ряда исследований отмечалось снижение массы тела и уменьшение гирсутного числа, улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину, увеличение СССГ и уменьшение сывороточного уровня андростендиона на фоне такой терапии [38].

Выявление новых звеньев патогенеза СПКЯ позволяет использовать другие группы препаратов для восстановления овуляторных циклов. Так, Laboureau-Soares Barbosa S. и соавт. (2002) обратили внимание общественности на применение D-chiro-inositol — медиатора действия инсулина — как препарата, способного дополнять схемы восстановления овуляторных циклов у больных СПКЯ. Однако рандомизированных исследований в этой области проведено не было [1].

В другом исследовании было предложено комбинировать МФ и акарбозу, которая конкурентно ингибирует интестинальные альфа-глюкозидазы (сахаразу, мальтазу, глюкоамилазу) — ферменты, расщепляющие сложные сахара, препятствуя всасыванию простых углеводов в тонком кишечнике, что приводит к снижению постпрандиальной гипергликемии, снижению массы тела и опосредованно ИР у женщин с СПКЯ с кломифенрезистентностью. В первой группе пациентки принимали 100 мг/день КЦ и 300 мг/день акарбозы, во второй группе 300 мг/день акарбозы и 1700 мг МФ. Соотношение ЛГ/ФСГ и общая концентрация тестостерона снизились одинаково в обеих группах. Снижение веса было отмечено только в группе приема акарбозы. Процент восстановления овуляторного менструального цикла был выше в группе МФ (р < 0,05) [39]. Продолжением анализа эффективности применения ингибиторов альфа-глюкозидазы стало исследование Kircher C. и соавт. (2008), в котором участвовало 30 женщин с СПКЯ и ожирением, 15 из которых принимали акарбозу 150 мг/день, а вторая группа — плацебо. В первой группе было отмечено снижение массы тела (по ИМТ 35,87 ± 2,60 против 33,10 ± 2,94 кг/м (2) во второй группе) и уменьшение индекса Ferriman-Gallwey (8,85 ± 2,31 против 8 ± 1,82 во второй группе). Побочные эффекты (метеоризм, диарея, боли в эпигастрии, тошнота) отмечались у 84% пациенток первой группы, но после приема в течение трех месяцев все больные отметили снижение их интенсивности [40]. В 2008 году опубликованы выводы двух других исследований, которые суммировали данные о применении акарбозы.

В одном из них авторы утверждают, что применение ингибиторов альфа-гликозидазы способствует уменьшению интенсивности угревой сыпи, уменьшению баллов гирсутизма по шкале Галвея и способствует восстановлению регулярного овуляторного менструального цикла. В сравнении с применением МФ у кломифенрезистентных больных СПКЯ прием акарбозы сопровождался большей потерей веса и более высоким процентом наступления беременности на фоне восстановления овуляции. Но авторы отмечают и более высокий процент побочных эффектов данной терапии, например, желудочно-кишечные нарушения [40]. В другом исследовании участвовало 74 пациентки с СПКЯ и 30 здоровых женщин. На фоне приема акарбозы у женщин первой группы было отмечено улучшение показателей ЛГ/ФСГ, снижение общего тестостерона и ДГА-С, инсулина натощак, а также улучшение показателей липидограммы. Динамика снижения инсулина была более интенсивна у больных СПКЯ и ИМТ > 25 кг/м2. Автором сделано заключение, что акарбоза — один из препаратов, который можно присоединять к лечению у женщин с СПКЯ и ИМТ < 25 кг/м2, а также в случае ИМТ > 25 кг/м2 и высокого уровня инсулина сыворотки крови [41]. Однако для более детального рассмотрения применения акарбозы у женщин с СПКЯ необходимо проведение многоцентровых исследований с применением доказательных методов.

Комбинированное лечение гиперандрогении дексаметазоном всегда вызывало много положительных и отрицательных отзывов. В 2002 году были опубликованы результаты проспективного двойного слепого исследования, в котором участвовало 230 женщин. В качестве лечения было использовано сочетание КЦ у кломифенрезистентных женщин и нормальным уровнем ДГА-С и дексаметазона. У 88% было отмечено восстановление овуляторных менструальных циклов в группе комбинации КЦ и дексаметазона и только 20% — в группе монотерапии КЦ (р < 0,0001). Выводом авторов стала рекомендация применения 2 мг дексаметазона перед любой терапией с использованием гонадотропинов или хирургическим методом лечения [42]. Интересным заключением закончилось исследование 2006 года: комбинация КЦ и дексаметазона у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ — это патогенетически оправданная мера для индукции овуляции у этой категории пациенток. Процент восстановления овуляции в группе пациенток, получавших дексаметазон, был 40% против 5% в группе монотерапии КЦ [43].

Применение КЦ в сочетании с 0,5 мг/сут дексаметазона считается оправданным шагом при выраженной гиперандрогенемии у женщин с СПКЯ и повышенными концентрациями ДГА-С (за счет подавления дексаметазоном надпочечниковой секреции андрогенов). Но этот метод не нашел широкого применения из-за выраженных побочных эффектов глюкокортикоидной терапии [4].

Интересны данные исследования Vanky E. и соавт. (2004), в котором была оценена эффективность монотерапии МФ и комбинации МФ и дексаметазона: комбинация оказалась более эффективна по сравнению с монотерапией МФ за счет более выраженного снижения тестостерона, андростендиона, ДГА-С и индекса свободного тестостерона у женщин с СПКЯ [44].

В последние годы стали появляться единичные статьи о применении селективных блокаторов каннабиноидных рецепторов первого типа (СВ1). В 2009 году было проведено исследование по сравнению эффективности применения римонабанта и МФ. Оценка эффективности применения этого препарата проводилась по степени выраженности ИР и индекса свободных андрогенов у женщин с СПКЯ и ожирением. В группе, где МФ использовался в качестве продолжения лечения римонабантом, было отмечено более выраженное снижение массы тела, снижение степени ИР, снижение индекса свободных андрогенов по сравнению с группой, где в течение всех 6 месяцев использовался только МФ без предварительной терапии римонабантом [45].

Таким образом, на современном этапе терапия СПКЯ носит симптоматический характер и направлена, в основном, на восстановление фертильности женщины. Попытки обосновать патогенетическое лечение пока безуспешны, т.?к. само заболевание гетерогенно. Выбор консервативной тактики лечения зависит не только от доминирующей симптоматики и от желания пациентки (планирование беременности, восстановление менструального цикла или решение только косметических проблем — акне, гирсутизм). В настоящее время известны многие звенья патогенеза заболевания, отсюда желание исследователей воздействовать на каждый их них и разнообразие групп фармакологических препаратов, однако отсутствие алгоритмов ведения пациентки с СПКЯ осложняет и затрудняет процессы лечения данной категории пациенток.

Литература

1. Laboureau-Soares Barbosa S., Rodien P., Rohmer V. Polycystic ovary syndrome: treatment with insulin-sensitizing agents // Ann Endocrinol (Paris). 2002, Feb; 63 (1): 31–35.

2. Michael T.?Sheehan. MD Polycystic Ovarian Syndrome: Diagnosis and Management // Clin Med Res. 2004, February; 2 (1): 13–27.

3. Sovino H., Sir-Petermann T., Devoto L. Clomiphene citrate and ovulation induction // Reprod Biomed Online. 2002, May-Jun; 4 (3): 303–310.

4. Roy Homburg. The management of infertility associated with polycystic ovary syndrome //Reprod Biol Endocrinol. 2003; 1: 109.

5. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome, The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, March 2–3, 2007, Thessaloniki, Greece.

6. Zain M.?M., Jamaluddin R., Ibrahim A., Norman R.?J. Comparison of clomiphene citrate, metformin, or the combination of both for first-line ovulation induction, achievement of pregnancy, and live birth in Asian women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial // Fertil Steril. 2009, Feb; 91 (2): 514–521. Epub 2008 Mar 5.

7. Badawy A., Inany H., Mosbah A., Abulatta M. Luteal phase clomiphene citrate for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome: a novel protocol // Fertil Steril. 2009, Mar; 91 (3): 838–841. Epub 2008 Mar 7.

8. Gerli S., Casini M.?L., Unfer V., Costabile L., Mignosa M., Di Renzo G.?C. Ovulation induction with urinary FSH or recombinant FSH in polycystic ovary syndrome patients: a prospective randomized analysis of cost-effectiveness. 2004, Nov, Volume 9, Issue 5, 494–499.

9. Lopez E., Gunby J., Daya S., Parrilla J.?J., Abad L., Balasch J. Ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome: randomized trial of clomiphene citrate versus low-dose recombinant FSH as first line therapy // Source Reproductive biomedicine online, 2004, Oct, Volume 9, Issue 4, 382–390.

10. Leclair C., Patton P.?E. Advances in polycystic ovary syndrome treatment: metformin and ovarian diathermy // Curr Womens Health Rep. 2002, Oct; 2 (5): 333–337.

11. Glueck C.?J., Streicher P., Wang P. Treatment of polycystic ovary syndrome with insulin-lowering agents // Expert Opin Pharmacother. 2002, Aug; 3 (8): 1177–1189.

12. Trolle B., Flyvbjerg A., Kesmodel U., Lauszus F.?F. Efficacy of metformin in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blinded, placebo-controlled cross-over trial // Hum Reprod. 2007, Nov; 22 (11): 2967–2973. Epub 2007 Aug.

13. Palomba S., Falbo A., Russo T., Manguso F., Tolino A., Zullo F., De Feo P., Orio F Jr. Insulin sensitivity after metformin suspension in normal-weight women with polycystic ovary syndrome //
    J Clin Endocrinol Metab. 2007, Aug; 92 (8): 3128–35. Epub 2007 May 22.

14. Eisenhardt S., Schwarzmann N., Henschel V., Germeyer A., von Wolff M., Hamann A., Strowitzki T. Early effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J Clin Endocrinol Metab. 2006, Mar; 91 (3): 946–52. Epub 2005 Dec 13.

15. Khorram O., Helliwell J.?P., Katz S., Bonpane C.?M., Jaramillo L. Two weeks of metformin improves clomiphene citrate-induced ovulation and metabolic profiles in women with polycystic ovary syndrome // Fertil Steril. 2006, May; 85 (5): 1448–1451. Epub 2006 Mar 31.

16. Sturrock N.?D., Lannon B., Fay T.?N. Metformin does not enhance ovulation induction in clomiphene resistant polycystic ovary syndrome in clinical practice // Br J Clin Pharmacol. 2002, May; 53 (5): 469–473.

17. Sahin Y., Yirmibes U., Kelestimur F., Aygen E. The effects of metformin on insulin resistance, clomiphene-induced ovulation and pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome. 2004, Apr, Volume 113, Issue 2, 214–220.

18. Legro R.?S. Detection of insulin resistance and its treatment in adolescents with polycystic ovary syndrome // J Pediatr Endocrinol Metab. 2002, Dec; 15, Suppl 5: 1367–1378.

19. Romero J., Del Bono J.?C. Recovery of reproductive function, in polycistic ovary syndrome (PCOS) women, after therapy with insulin-sensitizing agents, 2004, Volume 41, Issue 4, 195–205.

20. Ghazeeri G., Kutteh W.?H., Bryer-Ash M., Haas D., Ke R.?W. Effect of rosiglitazone on spontaneous and clomiphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome // Fertility and sterility, 2003, Volume 79, Issue3, 562–566.

21. Shobokshi A., Shaarawy M. Correction of insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome by combined rosiglitazone and clomiphene citrate therapy // Journal of the Society for Gynecologic Investigation. 2003, Volume 10, Issue 2, 99–104.

22. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. Effect of rosiglitazone on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. 2002, May; 37 (5): 271–273.

23. Majuri A., Santaniemi M., Rautio K., Kunnari A., Vartiainen J., Ruokonen A., Kesaniemi Y.?A., Tapanainen J.?S., Ukkola O., Morin-Papunen L. Rosiglitazone treatment increases plasma levels of adiponectin and decreases levels of resistin in overweight women with PCOS: a randomized placebo-controlled study // Eur J Endocrinol. 2007, Feb; 156 (2): 263–269.

24. Bagis T., Gokcel A., Zeyneloglu H.?B., Tarim E., Kilicdag E.?B., Haydardedeoglu B. The effects of short-term medroxyprogesterone acetate and micronized progesterone on glucose metabolism and lipid profiles in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized study // J Clin Endocrinol Metab. 2002, Oct; 87 (10): 4536–4540.

25. Cho L.?W., Kilpatrick E.?S., Keevil B.?G., Coady A.?M., Atkin S.?L. Effect of metformin, orlistat and pioglitazone treatment on mean insulin resistance and its biological variability in polycystic ovary syndrome // Clin Endocrinol (Oxf). 2009, Feb; 70 (2): 233–237. Epub 2008 Jun 10.

26. Haydardedeoglu B., Simsek E., Kilicdag E.?B., Bagis T. Metabolic and endocrine effects of metformin and metformin plus cyclic medroxyprogesterone acetate in women with polycystic ovary syndrome // Int J Gynaecol Obstet. 2009, Apr; 105 (1): 32–35. Epub 2009 Jan 19.

27. Fedorcsak P., Dale P.?O., Storeng R., Abyholm T., Tanbo T. The effect of metformin on ovarian stimulation and in vitro fertilization in insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome: an open-label randomized cross-over trial // Gynecological endocrinology. 2003, Volume 17, 3, 207–214.

28. Cicek M.?N., Bala A., Celik C., Akyurek C. The comparison of clinical and hormonal parameters in PCOS patients treated with metformin and GnRH analogue // Arch Gynecol Obstet. 2003, Jun; 268 (2): 107–112. Epub 2002 Sep 26.

29. Tang T., Glanville J., Orsi N., Barth J.?H., Balen A.?H. The use of metformin for women with PCOS undergoing IVF treatment // Hum Reprod. 2006, Jun; 21 (6): 1416–1425. Epub 2006 Feb 24.

30. 30. Kjotrod S.?B., von During V., Carlsen S.?M. Metformin treatment before IVF/ICSI in women with polycystic ovary syndrome; a prospective, randomized, double blind study // Source Human reproduction (Oxford, England), 2004, Jun, Volume 19, Issue 6, 1315–1322.

31. Kumbak B., Kahraman S. Efficacy of metformin supplementation during ovarian stimulation of lean PCOS patients undergoing in vitro fertilization // Acta Obstet Gynecol Scand. 2009, Mar 20: 1–6.

32. Siristatidis C.?S., Maheshwari A., Bhattacharya S. In vitro maturation in sub fertile women with polycystic ovarian syndrome undergoing assisted reproduction // The Cochrane Library. 2009, 21 (1), CD 006606.

33. Glueck C.?J., Wang P., Kobayashi S., Phillips H., Sieve-Smith L. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome // Fertil Steril. 2002, Mar; 77 (3): 520–525.

34. Glueck C.?J., Goldenberg N., Wang P., Loftspring M., Sherman A. Metformin during pregnancy reduces insulin, insulin resistance, insulin secretion, weight, testosterone and development of gestational diabetes: prospective longitudinal assessment of women with polycystic ovary syndrome from preconception throughout pregnancy // Source Human reproduction (Oxford, England), 2004, Mar, Volume 19, Issue 3, 510–521.

35. Bolton S., Cleary B., Walsh J., Dempsey E., Turner M.?J. Continuation of metformin in the first trimester of women with polycystic ovarian syndrome is not associated with increased perinatal morbidity // Eur J Pediatr. 2009, Feb; 168 (2): 203–236. Epub 2008 May 7.

36. Tartagni M., Cicinelli E., De Pergola G., Lavopa C., Di Naro E., De Salvia M A., Loverro G. Effect of finasteride on ovulation induction in nonresponder (hyperandrogenic) polycystic ovary syndrome (PCOS) women // Fertil Steril. 2009, Mar 31.

37. Luque-Ramirez M., Alvarez-Blasco F., Botella-Carretero J.?I., Martinez-Bermejo E., Lasuncion M.?A., Escobar-Morreale H.?F. Comparison of ethinyl-estradiol plus cyproterone acetate versus metformin effects on classic metabolic cardiovascular risk factors in women with the polycystic ovary syndrome // Diabetes Care. 2007, Sep; 30 (9): 2309–2313. Epub 2007 May 29.

38. Elter K., Imir G., Durmusoglu F. Clinical, endocrine and metabolic effects of metformin added to ethinyl estradiol-cyproterone acetate in non-obese women with polycystic ovarian syndrome: a randomized controlled study // Hum Reprod. 2002, Jul; 17 (7): 1729–1737.

39. Sonmez A.?S., Yasar L., Savan K., Kocз S., Ozcan J., Toklar A., Yaziciogu F., Akgun A., Sut N. Comparison of the effects of acarbose and metformin use on ovulation rates in clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome // Hum Reprod. 2005 Jan; 20 (1): 175–179. Epub 2004 Oct 28.

40. Kircher C., Smith K.?P. Acarbose for polycystic ovary syndrome // Ann Pharmacother. 2008, Jun; 42 (6): 847–51. Epub 2008 May 6.

41. Tugrul S., Kutlu T., Pekin O., Baglam E., Kiyak H., Oral O. Clinical, endocrine, and metabolic effects of acarbose, a alpha-glucosidase inhibitor, in overweight and nonoverweight patients with polycystic ovarian syndrome // Fertil Steril. 2008 Oct; 90 (4): 1144–1148. Epub 2008 Apr 18.

42. Parsanezhad M.?E., Motazedian S., Alborzi S., Omrani G. Effect of high dose, short course dexamethasone in clomiphene citrate resistant women with polycystic ovary syndrome // Middle East Fertility Society Journal, 2002, Volume 7, Issue 2, 93–97.

43. Elnashar A., Abdelmageed E., Fayed M., Sharaf M. Clomiphene citrate and dexamethazone in treatment of clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome: a prospective placebo-controlled study // Hum Reprod. 2006, Jul; 21 (7): 1805–1808. Epub 2006 Mar 16.

44. Vanky E., Salvesen K.?A., Carlsen S.?M. Six-month treatment with low-dose dexamethasone further reduces androgen levels in PCOS women treated with diet and lifestyle advice, and metformin. 2004, Mar, Volume 19, Issue 3, 529–533.

45. Sathyapalan T., Cho L.?W., Kilpatrick E.?S., Coady A.?M., Atkin S.?L. Metformin maintains the weight loss and metabolic benefits following rimonabant treatment in obese women with polycystic ovary syndrome (PCOS) // Clin Endocrinol (Oxf). 2009, Jan; 70 (1): 124–128.

Е. В. Шереметьева
Е. А. Карпова, кандидат медицинских наук
Д. А. Деркач
Е. Н. Андреева, доктор медицинских наук, профессор
И. И. Дедов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: s1981k@yandex.ru

Летрозол — Фармасинтез Норд — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004049

Торговое наименование препарата

Летрозол

Международное непатентованное наименование

Летрозол

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

На 1 таблетку:

действующее вещество: летрозол 2,50 мг;

вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат 20,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая 61,45 мг; карбоксиметилкрахмал натрия 4,0 мг; кремния диоксид коллоидный 0,5 мг; магния стеарат 1,5 мг;

вспомогательные вещества (оболочка): гипромеллоза 0,68 мг; макрогол 0,34 мг; тальк 0,34 мг; титана диоксид 0,34 мг; краситель железа оксид желтый 0,30 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета. Ядро таблетки на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — эстрогенов синтеза ингибитор

Код АТХ

L02BG04

Фармакодинамика:

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикостероидным гормоном не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного применения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза. Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста (6,9% по сравнению с 5,5% плацебо).

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Продленная адъювантная терапия летрозолом после окончания 5 лет терапии тамоксифеном приводила к достоверному снижению риска прогрессирования и развития рака коллатеральной молочной железы по сравнению с плацебо. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

Фармакокинетика:

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет примерно 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (ТС_mах) составляет приблизительно 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (С_mах) составляет примерно 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и около 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг.

Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный период полувыведения (Т_1/2) составляет приблизительно 48 ч.

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При средней степени нарушения функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и Т_1/2 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут), в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Показания:

— Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.

— Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.

— Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).

— Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

— Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата;

— эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;

— беременность, период кормления грудью;

— детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для детей не установлена).

С осторожностью:

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 10 мл/мин), редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19.

Беременность и лактация:

Применение Летрозола при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Летрозол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Летрозол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно превышает риск. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Способ применения и дозы:

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендуемая доза препарата Летрозол составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летрозол следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом должно продолжаться в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата должен быть прекращен, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Пациентки с нарушением функции печени

При легких и средней степени нарушениях функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении препарата у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.

Пациентки с нарушением функции почек

При нарушениях функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении препарата у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин недостаточно.

Пациентки в возрасте ≥ 65 лет

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило).

Превышение суточной дозы >2,5 мг грозит усилением системных эффектов препарата.

Побочные эффекты:

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выраженные и в основном связаны с подавлением синтеза эстрогенов. Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — > 10%, «часто» — > 1 — < 10%, «нечасто» — >0,1% — <1%, «редко» — > 0,01 — < 0,1%, «очень редко» — < 0,01%, включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — боль в области опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:частота неизвестна — анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия; часто — анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто — депрессия; нечасто — тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения*, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда).

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»); часто — повышение артериального давления (АД); нечасто — тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко — эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота*, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто — стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов; очень редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — повышенная потливость; часто — алопеция, сухость кожи, сыпь (включая эритематозную, макулопапулезная, псориазиформная и везикулезную); нечасто — кожный зуд, крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), Синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей; нечасто — артрит; частота неизвестна — синдром щелкающего пальца.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто — вагинальное кровотечение; нечасто — выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто — периферические отеки; нечасто генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение массы тела.

*- побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде.

Отдельные побочные реакции

Побочные реакции со стороны сердца

При адъювантной терапии Летрозолом в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: стенокардия, требующая хирургического вмешательства встречалась — в 0,8% случаев и в 0,6% случаев соответственно; ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии) — в 1,4% и в 1,0% случаев соответственно; инфаркт миокарда — в 1,0% и в 0,7% случаев соответственно; тромбоэмболические явления — в 0,9% и в 0,3% случаев соответственно; инсульт/транзиторная ишемическая атака — в 1,5% и в 0,8% случаев соответственно.

Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

При адъювантной терапии Летрозолом в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: переломы костей — в 10,4% и в 5,8% случаев соответственно; остеопороз — в 12,2% и в 6,4% случаев соответственно.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомы:

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола.

Лечение:

Какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Взаимодействие:

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие па данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изофермента CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы не известны.

Одновременное применение препарата Летрозол (в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения препарата Летрозол после назначения тамоксифена нет.

Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрель).

Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6 в настоящее время неизвестно.

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспсцифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим препарат Летрозол) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Особые указания:

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Нет данных о применении препарата Летрозол у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата Летрозол у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Так как препарат Летрозол применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола до начала лечения.

Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии препаратом Летрозол существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной категории пациенток.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения препарата Летрозол (см. «Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.

Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Летрозол с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.

Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, сонливость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и при работе с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг.

Упаковка:

Первичная упаковка

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 14, 28, 30, 60 или 100 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в банку из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство в банке заполняют ватой медицинской. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

Вторичная упаковка

По 1, 3, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По 50, 100, 150, 200, 300, 500 или 1000 банок вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку — короб из гофрированного картона (для стационаров).

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез-Норд» (АО «Фармасинтез-Норд»), 194356, г. Санкт-Петербург, Дорога в Каменку, д. 74, пом. 1-Н, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Фармасинтез-Норд»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Применение летрозола для стимуляции овуляции

Среди различных причин женского бесплодия одно из ведущих мест занимает эндокринное бесплодие, которое объединяет все состояния, связанные с нарушением процесса овуляции. В структуре женского бесплодия частота эндокринной формы, по разным данным, колеблется, доходя до 40% [18,28,30].

Эндокринное бесплодие характеризуется полиморфностью клинических и лабораторных проявлений, но существует единственный признак, объединяющий все формы эндокринного бесплодия – ановуляция. При эндокринном бесплодии имеют место те или иные гормональные отклонения, которые могут быть как причиной нарушенного фолликулогенеза (гипопролактинемия, гиперпролактинемия, гиперандрогения, разнонаправ-ленные изменения уровня гонадотропинов), так и его следствием (нарушение ритма циклической продукции эстрогенов и прогестерона) [28]. 

Синдром хронической ановуляции — гетерогенная группа патологи-ческих состояний, характеризующихся нарушением процессов в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Этиологическими факторами хронической ановуляции являются:

• гипоталамо-гипофизарная дисфункция;
• синдром поликистозных яичников;
• синдром истощения яичников;
• синдром резистентных яичников;
• гиперпролактинемия опухолевого и неопухолевого генеза;
• надпочечниковая гиперандрогения.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринопатий, которая приводит к гиперандрогении и ановуляторному бесплодию [15]. Частота встречаемости СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 5 до 10%. Развивается СПКЯ в период менархе или вскоре после него. Симптомокомплекс (ожирение, гирсутизм, аменорея и большие яичники) впервые был описан 70 лет назад, впоследствии он получил название синдрома Штейна–Левенталя, по фамилиям авторов. При этом если раньше эта патология считалась достаточно редкой, то в настоящее время ее принято относить к разряду чрезвычайно распространенных и поэтому социально-значимых эндокринных болезней. Несмотря на высокую частоту данных заболеваний и многолетнюю историю их изучения, проблемы этиологии, патогенеза, лечения синдрома до конца не разрешены.

СПКЯ является самой частой причиной женского бесплодия и овуляторной дисфункции. Для СПКЯ характерны: наличие олиго- или ановуляции, клинические или биохимические признаки гиперандрогении, ультразвуковая картина – 12 или более фолликулов в каждом яичнике (от 2 до 9 мм) и увеличение обьема яичников [5,15].

 СПКЯ также связан с расстройствами метаболизма, в первую очередь с периферической устойчивостью к инсулину и компенсаторной гиперинсулинемией [18]. Эти расстройства метаболизма влияют как на репродуктивную функцию, так и на здоровье в целом. Причины, по которым не происходит выбор доминантного фолликула при СПКЯ, остаются до конца неразясненными.

Задержка роста фолликула до вторичной стадии связана с нарушением эндокринного фона, в том числе с гиперсекрецией лютеинизирующего гормона и инсулина (и возможно с гиперандрогенизмом). Совокупный эффект проявляется во вторичном подавлении фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что приводит к угнетению созревания других здоовых фолликулов когорты [18]. Тем не менее, появляются доказательства, что отклонения фолликулогенеза при СПКЯ являются врожденными, они появляются на самых ранних, независимых от гонадотропина стадиях развития фолликулов.Увеличивается плотность мелких первичных фолликулов и пропорция фолликулов на ранней стадии роста. При ановуляторном СПКЯ эти отклонения далее определяются аномалиями пролиферации гранулезных клеток яичника и неравномерным ростом ооцита и окружающих его гранулезных клеток. Можно предположить, что нормальные взаимоотношения между ооцитом и гранулезными клетками на ранних стадиях роста фолликула нарушены. Существуют доказательства, что аномальная локальная (между фолликулами) передача сигнала антимюллеровского гормона (АМГ) может играть роль в расстройствах фолликулогенеза, но также возможно, что другие локальные регуляторы участвуют в нормальном и аномальном развитии первичного фолликула, так инсулиноподобные факторы роста и половые стероидные гормоны участ-вуют в нарушенном фолликулогенезе при СПКЯ [4,38].

Аномалии в развитии фолликулов в поликистозных яичниках наиболее выражены на поздних, антральных стадиях жизни фолликула, и предлагается объяснение, которое объединяет аномальное эндокринное окружение и задержка развития антральных фолликулов с механизмами ановуляции [18,38]. Тем не менее, понятно, что аномальное развитие фолликулов не ограничивается гонадотропинзависимыми антральными стадиями. Существуют значительные аномалии на самых ранних стадиях фолликулогенеза, которые наиболее заметны в поликистозных яичниках у женщин с олиго- или ановуляцией, что говорит о том, что подобные аномалии лежат в основе (или по крайней мере имеют прямое отношение) этиологии ановуляции. Причина таких ранних аномалий в настоящее время не ясна, но вопросы, на которые еще не дали ответа, являются движущей силой для дальнейших исследований в данной области репродуктивной биологии и эндокринологии.

Лечение бесплодия при СПКЯ включает следующие этапы:

а) коррекция метаболических нарушений;

б) использование препаратов с целью стимуляции овуляции;

в) оперативное лечение.

Практически у всех женщин с ожирением и СПКЯ имеется повышенная выработка андрогенов, в результате чего нарушено соотношение андрогены /эстрогены, в то время как у худых женщин реже бывает абсолютное повышение продукции андрогенов. При обследовании худых женщин чаще регистрируется нормальный уровень андрогенов при пониженном уровне эстрогенов, что означает также нарушение соотношения андрогены/ эстрогены. Такое состояние приводит к относительной ги-перандрогении, причем клиническими проявлениями последней могут быть нарушения менструального цикла и/или олиго- или ановуляция при отсутствии гирсутизма.

Кломифен цитрат является препаратом первого выбора для стимуляции овуляции при лечении женщин с СПКЯ. К сожалению, лечение кломифеном не всегда эффективно. Удовлетворительный ответ яичников на стимуляцию бывает только у 70% пациенток при применяемой дозе кломифен цитрата 50 — 100 мг/день. В случаях, когда при назначении кломифена в дозе 150 мг/день отсутствует ответ яичников, можно говорить о кломифен резистентных яичниках [18]. Немало также случаев, когда наблюдается рост доминантного фолликула и овуляция, однако беременность не наступает [2,18].

 Долгие годы достаточно серьезной являлась проблема лечения бесплодия у худых женщин с СПКЯ. Часто применение кломифена нерезультативно у этой группы пациенток. Возможно, ввиду своего антиэстрогенного эффекта кломифен приводит к утоньшению эндометрия и уменьшению выработки цервикальной слизи [11,13,19]. Много исследователей описывают отрицательное воздействие кломифена на качество и количество цервикальной слизи, на рост и созревание эндометрия [10,14,22,24, 29,37]. В основном, эти отрицательные эффекты кломифена ярко выражаются при применении высоких доз препарата или после длительной стимуляции кломифеном [10,14,22]. Эндометрий является одним из важных мишеней в рамках антиэстрогенного воздействия кломифена и его недостаточная толщина и незрелость к моменту овуляции могут во многом об’яснить низкий процент беременностей и относительно высокий процент невынашивания при стимуляции кломифеном. По данным некоторых исследователей, у 30% женщин получающих кломифен цитрат эндометрий не доходит до необходимой степени зрелости [29,37]. Важно отметить, что оценка абсолютной толщины эндометрия, к сожалению, может различаться в различных исследовательских центрах и иногда носить суб’ективный характер. Тем не менее, при наличии эндометрия менее 5-6 мм значительно выше процент нерезультативных стимуляций [22,29,37]. В дополнение к вышесказанному, для успешной имплантации оплодотворенной яйцеклетки требуется эндометрий с хорошей рецепцией, в котором гармонично развиты железы и строма. С целью выявления воздействия кломифена на качество эндометрия проведено другое исследование, в котором кломифен назначался группе здоровых женщин. В результате полученных данных, выявляется повреждающее действие препарата на эндометрий, которое проявляется в уменьшении железистой плотности и повышении количества вакуолизированных клеток [42]. Уменьшение маточного кровотока в периимплантационной стадии и ранней лютеиновой фазе также могут частично об’яснить плохие результаты при лечении кломифеном [25].

85% беременностей наступивших на фоне приема кломифена прихо-дятся на первые 3 месяца стимуляции овуляции. Этим подтверждается бессмысленность продолжения стимуляции кломифеном после четырех циклов. В таких случаях нужно изменить тактику лечения.

Летрозол является препаратом, который рекомендован для лечения у женщин постменопаузального возраста с раком молочной железы. Однако в течение последних лет летрозол успешно применяется с целью стимуляции овуляции [1,9,12,15,35,39]. 

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы, который обладает некоторым антиэстрогенным действием, повышая продукцию ФСГ и стимулируя овуляцию. Однако его антиэстрогенный эффект длится короче по времени и менее глубокий по сравнению с кломифеном. Летрозол имеет короткий период полувыведения и бывает полностью выведен из организма к моменту имплантации. Он обладает незначительными побочными действиями, хорошо переносится при приеме, улучшает показатели толщины эндометрия, повышает чувствительность яичников к ФСГ, а в схемах стимуляции овуляции с применением ФСГ понижает требуюмую дозу ФСГ почти в 3 раза.

Побочные эффекты при приеме летрозола встречаются очень редко и связаны с подавлением синтеза эстрогенов. Побочные эффекты включают приливы (11%), тошноту (7%), общую слабость (5%), алопецию и кровя-нистые выделения из половых путей. Эти побочные реакции встречаются с большей частотой у пациенток со злокачественными опухолями молочных желез, которые принимают данный препарат длительно, в то время, как при назначении летрозола с целью стимуляции овуляции побочные эффекты практически не наблюдаются.

Данные различных исследовательских групп по применению летро-зола для стимуляции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников приведены в таблице 1.

Исследователи в представленных работах проводят сравнительную оценку результатов стимуляции овуляции при применении различных схем. Большинство авторов при назначении летрозола рекомендуют дозировку 2,5 мг/день в течение 5 дней, начиная с третьего дня менструального цикла [2,3,6,31]. Другие исследователи отмечают хорошие результаты при назначении летрозола в дозе 5 мг/день (37,6% беременностей с расчетом на количество пациенток) [4]. Результаты стимуляции отражены не только по количеству беременностей, но также по таким показателям, как количество фолликулов и толщина эндометрия в день назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина, процент овуляции и невынашивания. 

Таблица 1. 

Результаты стимуляции овуляции кломифеном и летрозолом у пациенток с СПКЯ

Данные клинических исследований по применению ингибиторов ароматазы при СПКЯ

В первом исследовании (Mitwally, 2001) 12 кломифен резистентных женщин с СПКЯ получали летрозол в дозе 2,5 мг в день в течение 5 дней. Овуляторный цикл зарегистрирован у 75% пациенток, а беременность наступила лишь у 25% [31]. В исследованиях других авторов (Atay, 2006; Bayar, 2006; Sohrabvand, 2006) летрозол назначался также в дозе 2,5 мг в день на 5 дней, а в работе Badawy (2007) в дозе 5 мг в день на 5 дней. Человеческий хорионический гонадотропин назначался во всех исследованиях в дозе 10000 ЕД когда хотя бы один из фолликулов достигал диаметра 18 и более мм по данным трансвагинального ультразвукового исследования [3,4,6,44]. В исследование Atay (2006) были включены 106 женщин, из которых 55 получали кломифен цитрат, а 51 летрозол. Результаты оказались лучше в группе летрозола. Так, количество овуляторных циклов составило 82,4% в группе с летрозолом против 63,6 % в группе с кломифеном; количество беременностей 21,6% против 9,1%; монофолликулярные циклы 1,2 против 2,4 фолликула (равных в диаметре 18 мм и более в день назначения хорионического гонадотропина) и толщина эндометрия 8,4 мм против 5,2 мм. В работе Bayar и соавт. (2006) 36 пациенткам (95 циклов) назначался кломифен цитрат, 38 пациенткам (95 циклов)- летрозол. В частоте овуляторных циклов (74,5% против 65,7%) и наступивших беременностей (7,4% против 9,1%) не было найдено достоверных различий, хотя процент монофолликулярных циклов был выше в группе летрозола.

В недавнее исследование Badawy и соавт. (2007), были включены 438 женщин с СПКЯ и бесплодием (1063 цикла). Пациентки были разделены на две группы; в первой группе 218 женщин (540 циклов) получали 5 мг летрозола в день, а во второй группе 220 пациенток (523 цикла) получали 100 мг кломифена в день. В этом исследовании не обнаружено преимуществ летрозола по сравнению с кломифеном, в качестве препарата первого выбора для лечения женщин с СПКЯ и бесплодием, так как не было найдено значительных различий в количестве овуляторных циклов, наступивших беременностей и в частоте выкидышей [4,5].

В настоящее время с целью коррекции метаболических нарушений для лечения СПКЯ широко применяется метформин. В исследовании Sohrabvand и соавт. (2006) 59 кломифен резистентных женщин с СПКЯ получали комбинированное лечение летрозол плюс метформин (53 цикла) или кломифен цитрат плюс метформин (67 циклов). Метформин назначался за 6-8 месяцев до начала стимуляции, летрозол и кломифен назначались на 3-7 день цикла в дозе 2,5 мг и 100 мг соответственно. Оценивались уровень эстрадиола,количество фолликулов, толщина эндометрия в день назначения овуляторной дозы ХГ и число наступивших беременностей. Выявленные различия в исследуемых группах включали: большую толщину эндометрия в группе летрозола и метформина (8,2 мм против 5,5 мм), но более высокий уровень общего эстрадиола в день назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина, а также больший уровень эстрадиола с расчетом на каждый зрелый фолликул в группе кломифена и метформина. Число наступивших беременностей в группах статистически отличалось незначительно, однако количество доношенных беременностей было значительно выше в группе летрозола (34,5% против 10% в группе кломифена). Обобщая полученные данные, исследователи заключают, что целесообразно назначение летрозола на фоне приема метформина. 

Requena A. и соавт. (2008) провели систематическое исследование и мета-анализ по теме использования летрозола в стимулируемых циклах при СПКЯ [40]. При сравнении летрозола с кломифеном не найдено достоверной разницы в частоте овуляторных циклов и частоте наступления беременности в двух группах. Исследователи пришли к выводу, что летрозол в равной степени эффективен по сравнению с другими методами стимуляции овуляции.

По данным Kamath MS и соавт. (2010) при СПКЯ и резистентности к кломифену применение летрозола повышает частоту овуляции на 33,3% [27]. В другом исследовании стимуляция летрозолом у кломифен резис-тентных пациенток с СПКЯ привела к овуляции в 54,6% случаев и беременности в 25% случаев [17]. При назначении летрозола также необхо-дима поддержка второй фазы цикла, назначением интравагинально прогес-терона (утрожестан по 200 мг 2 раза в день), что значительно увеличивает вероятность наступления беременности [36].

Также интересен вопрос о результативности сочетанного применения летрозола и ФСГ для стимуляции овуляции. Проведены исследования по сравнению эффективности стимуляции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием при применении гонадотропинов совместно с летрозолом и при применении только гонадотропинов. При этом не обнаружено значительных различий в частоте наступления беременности в исследуемых группах, однако в группе, где назначался только ФСГ зарегистрировано большее количество многоплодных беременностей. Во всех исследованиях при совместном применении ФСГ и летрозола, доза ФСГ значительно ниже, чем в сравниваемой группе [7,8,32,33,34].

Группа американских исследователей рекомендует следующую схему стимуляции овуляции при СПКЯ: летрозол 2,5 или 5 мг/ в день на 2 – 6 дни цикла; затем ФСГ 37,5 ЕД на 7 – 10 день цикла с последующим назна-чением овуляторной дозы ХГ 10 000 EД при достижении доминантного фолликула размера18 мм. [26,30].

Ganesh A. и соавт. (2009) провели исследование, в котором сравни-вали эффективность применения различных схем стимуляции овуляции в циклах с последующей внутриматочной инсеминацией [20]. В исследование были включены 1387 пациенток с СПКЯ, которым ранее проводилось лечение кломифеном без результата. Исследуемые разделены на 3 группы: группа А получала летрозол, группа B кломифен цитрат плюс две дозы рекомбинантного ФСГ, группа C — каждодневный прием рекомбинантного ФСГ со второго дня цикла до назначения овуляторной дозы ХГ. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Сравнительная эффективность стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ

Как видно из представленных данных наиболее часто овуляция наблюдалась в группе с применением ФСГ (89,89 %). Однако, беременность регистрировалась чаще в группе с применением летрозола (23,39 %). Что же касается частоты невынашивания беременности, то ниже всех она была в группе летрозола (13,8 %), а в группе кломифена она составила 16,67 %.

Ранее в похожем исследовании оценили эффективность применения летрозола у женщин с бесплодием неясного генеза, которым проводилась стимуляция овуляции и внутриматочная инсеминация [43]. В исследование включены 140 женщин, в первой группе (n=70) назначался летрозол в дозе 5 мг/день (3-7 день цикла ), во второй группе назначался кломифен цитрат в дозе 100 мг/день (3-7 день цикла ) и человеческий менопаузальный гонадотропин 75МЕ начиная с 6 дня цикла каждый день до назначения овуляторной дозы ХГ (при размере доминантного фолликула 18 мм.). Через 36 часов проводилась внутриматочная инсеминация, после чего вторая фаза поддерживалась прогестероном. При сравнении результатов в двух группах получены следующие данные: на день назначения овуляторной дозы ХГ количество фолликулов в группе с летрозолом было меньше (1,8 против 2,3 в группе с кломифеном) и уровень эстрадиола был ниже (310 против 1,670 pg/ml в группе с кломифеном). Однако толщина эндометрия на тотже день лечения была больше в группе с летрозолом, чем в группе с применением кломифена и ЧМГ (9,7мм и 7,8мм) соответственно. Частота наступления беременности при этом была значительно выше при применении летрозола (32,8% против 14,3% в группе с кломифеном).

Целесообразно ли применение ингибиторов ароматазы для стиму-ляции суперовуляции в программах ЭКО? По данному вопросу в литературе имеется мало информации, так как количество опубликованных иссле-дований мало и большинство из них не рандомизировано. В исследовании Verpoest (2006) показано, что ответ яичников на стимуляцию улучшается при применении ингибиторов ароматазы [46]. Включенные в исследование все женщины проходили стимуляцию суперовуляции по протоколу с использованием 150 МЕ рекомбинантного ФСГ и антагонистов гонадотропин-релизинг гормона. В первой группе в течение первых пяти дней стимуляции добавлялся летрозол в дозе 2,5 мг/день, во второй группе летрозол не применялся. В группе с летрозолом зарегистровано больше ооцитов в расчете на цикл (14.8 против 9.6), хотя разница была статистически недостоверна. Число наступивших беременностей в обоих группах было одинаково.

Goswami (2004) в своем исследовании изучил вопрос о том, может ли подключение летрозола в протоколы ЭКО с низкой стимостью повысить эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с бедным ответом [23]. В исследование были включены женщины старше 35 лет, у которых уже были от одной до трех попыток неудавшихся ЭКО из-за бедного овариального ответа при применении протоколов с агонистами гонадотропин-релизинг гормона. В первой группе (13 женщин) пациентки получали добавочно летрозол в дозе 2.5 мг/день с третьего по седьмой день менструального цикла и подкожно рекомбинантный ФСГ в дозе 75 МЕ/день на третий и восьмой день цикла. Во второй группе (25 женщин) применялся длинный протокол с агонистами гонадотропин-релизинг гормона и рекомбинантным ФСГ в дозе 300-450 МЕ/день (контрольная группа). По сравнению с контрольной группой, в группе летрозол-ФСГ пациентки получили значительно меньшую суммарную дозу ФСГ и имели значительно пониженный уровень конечнего эстриола. Две группы не отличались по количеству фолликулов, полученных яйцеклеток, подсаженных эмбрионов и по толщине эндометрия. Частота наступивших беременностей по отношению к стимулированным циклам также была одинаковой. Разные авторы пришли к одинаковому заключению, что дополнительное назначение летрозола в протоколах ЭКО позволяет снизить стоимость лечения, при этом повышая эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с бедным ответом яичников [23,41]. 

Garcia-Velasco и соавт.(2005) тоже изучили возможность подсоедине-ния летрозола к ФСГ в схемах стимуляции суперовуляции при ЭКО у пациенток с бедным ответом яичников. Все женщины, включенные в исследование имели в прошлом как минимум одну неудачную попытку ЭКО, во время которой были зарегистрированы 4 или менее фолликула диаметром 16 мм и более. Контрольную группу составили 76 пациенток, которые получали высокие дозы гонадотропинов на фоне антагонистов гонадотропин- релизинг гормона. В исследуемой группе 71 пациентка получала в течение первых пяти дней стимуляции 2,5 мг летрозола плюс к гонадотропину, стимуляция проводилась на фоне приема антагонистов гонадотропин-релизинг гормона. Количество полученных ооцитов и уровень андрогенов в фолликулярной жидкости были значительно выше в группе женщин, получающих летрозол. Число беременностей также было выше в группе летрозола, однако отмечалась статистически недостоверная разница по этому показателю [21].

Наряду с эффективностью применяемых при стимуляции овуляции препаратов важен вопрос их воздействия на плод при наступлении беременности.

В 2005г. американская ассоциация по репродуктивной медицине представила данные одного небольшого исследования, согласно которым применение летрозола может явиться причиной развития внутриутробных пороков у плода. В этом исследовании говорится о нахождении пороков развития у 4,7% из 150 новорожденных, матери которых получали летрозол для стимуляции овуляции [40]. Этот процент сравнивался с 1,8% пороков развития в популяции здоровых женщин, у которых беременность наступила без стимуляции (36 050 новорожденных). Была сравнена частота идентичных пороков развития, при этом относительное количество пороков сердца и опорно-двигательной системы было значительно выше в группе летрозола. Как результат вышесказанного, фармацевтическая компания (Novartis),которая выпускает летрозол под названием “Фемара” для лечения женщин с раком молочной железы, сделала заявление о потенциальном эмбриотоксическом и фетотоксическом риске препарата при применении у женщин репродуктивного возраста, и рекомендовала назначение данного лекарства только с целью лечения злокачественных опухолей молочной железы у женщин в постменопаузе. Такое заявление было преждевременным и основывалось на исследовании, которое имело много методологических проблем.Самый главный недочет в том, что в качестве контрольной группы исследователи взяли здоровых женщин со спонтанно наступившими беременностями, у которых, как общеизвестно, риск развития внутриутробных пороков у плода всегда ниже, чем у женщин, которые нуждались в стимуляции овуляции вообщем. Также средний возраст женщин в группе летрозола был 35,2 по сравнению с 30,5 в контрольной группе. Более того пороки сердца и опорно-двигательного аппарата, вероятно, диагностировались до родов, из-за чего беременные направлялись в роддома третьего уровня. Вследствие последнего, возможно, количество тех же аномалий развития было недооценено в контрольной группе. Кроме того, в группе летрозола только у 110 женщин была одноплодная беременность, у остальных 40- многоплодная. А, как известно, внутриутробные пороки развития намного чаще встречаются при многоплодной беременности по сравнению с одноплодной беременностью.

Позже, в 2006г. было проведено масштабное исследование в пяти научно-исследовательских репродуктивных центрах Канады [45]. Исследовалось насколько безопасно применение различных лекарств для стимуляции овуляции. В одном исследовании сравнивается частота пороков у плодов после приема кломифена (397 женщин) и после приема летрозола (514 женщин). Хромосомные аномалии и врожденные пороки были зарегестрированы у 2,4% новорожденных в группе летрозола и у 4,8% новорожденных в группе кломифена. Частота пороков сердца у плодов была значительно выше в группе кломифена (1,8% по сравнению с 0,2% в группе летрозола). Согласно анализируемым данным длительное назначение кломифен цитрата может привести к незначительному повышению риска развития дефектов нервной трубки и гипоспадии у плода. Летрозол, метформин, гонадотропины намного безопаснее в плане тератогенного воздействия на плод [16]. Обобщая имеющиеся данные, можно заключить, что повышенный риск в плане развития внутриутробных пороков у плода, связанный с приемом различных лекарств для стимуляции овуляции не превышает 1%-2%.

Таким образом, применение летрозола является альтернативной терапией для стимуляции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием.

Литература

1. Al-Fozan H, et al. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation. Fertil Steril 2004;82:1561 – 1563.
2. Al-Omari WR, et al. Comparison of two aromatase inhibitors in women with clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2004;85:289 – 291.
3. Atay V, et al. Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation. J Int Med Res 2006;34:73 – 76.
4. Badawy A, et al. Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Fertil Steril 2007, doi:10.1016/ j.fertnstert.2007.02.062.
5. Badawy A,et al. Extended letrozole therapy for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a novel protocol. Fertil Steril. 2009 Jul; 92(1):236-9
6. Bayar U, et al. Letrozole vs. clomiphene citrate in patients with ovulatory infertility.Fertil Steril 2006;85:1045 – 1048.
7. Bedaiwy MA, et al. Cost-effectiveness of aromatase inhibitor co-treatment for controlled ovarian stimulation. Hum Reprod 2006;21:2838 – 2844.
8. Bedaiwy MA, et al. Follicular phase dynamics with combined aromatase inhibitor and follicle stimulating hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:825 – 833.
9. Begum MR,et al. Comparison of efficacy of aromatase inhibitor and clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):853-7. 
10. Ben-Ami M, et al. Exogenous estrogen therapy concurrent with clomiphene citrate: lack of effect on serum sex hormones and endometrial thickness. Gynecol Obstet Invest 1994;37:180–182
11. Boonkasemsanti K, Reinprayoon D Effects of clomiphene citrate on the endometrium of regularly cycling women. Fertil Steril 2000; 73:287–291
12. Casper RF. Letrozole: ovulation or superovulation? FertilSteril 2003;80:1335 – 1339.
13. Casper RF, et al. Review: aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:760 – 771.
14. Check JH, et al. The effect of consecutive cycles of clomiphene citrate therapy on endometrial thickness and echo pattern. Obstet Gynecol 1995; 86:341–345
15. Eckmann KR, Kockler DR. Aromatase inhibitors for ovulation and pregnancy in polycystic ovary syndrome. Ann Pharmacother. 2009 Jul;43(7):1338-46. 
16. Elizur SE, Tulandi T. Drugs in infertility and fetal safety. Fertil. Steril. 2008 Jun;89(6) :1595-602.
17. Elnashar A, et al. Letrozole induction of ovulation in women with clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome may not depend on the period of infertility, the body mass index, or the luteinizing hormone/follicle-stimulating hormone ratio. Fertil Steril 2006;85:511 – 513.
18. Fleming R. et al. Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb; 87 (2): 569-74
19. Fritz MA, et al. Effect of clomiphene citrate treatment on endometrial estrogen and progesterone receptor induction in women. Am J Obstet Gynecol 1991 165:177–185
20. Ganesh A, et al. Comparison of letrozole with continuous gonadotropins and clomiphene-gonadotropin combination for ovulation induction in 1387 PCOS women after clomiphene citrate failure: a randomized prospective clinical trial. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2009 Jan 7. P 92-99.
21. Garcia-Velasco JA, et al. The aromatase inhibitor letrozole increases the concentrationof intraovarian androgens and improves in vitro fertilization outcome in low responder patients: a pilot study. Fertil Steril 2005;84:82 – 87.
22. Gonen Y, Casper RF Sonographic determination of an adverse effect of clomiphene citrate on endometrial growth. Hum Reprod 1990; 5:670–674
23. Goswami SK, et al.. A randomized single-blind controlled trial of letrozole as a low-cost IVF protocol in women with poor ovarian response: a preliminary report. Hum Reprod 2004;19:2031 – 2035.
24. Hakim RB, et al. Infertility and early pregnancy loss.AmJ Obstet Gynecol 1995; 1725:1510–1517
25. Hsu CC, et al. Interference with uterine blood flow by clomiphene citrate in women with unexplained infertility. Obstet Gynecol 1995; 866:917–921
26. Jarrett J. C. et al. Insulin binding to human ovaries. J Clin Endocrinol Metab. 1985 Mar; 60 (3): 460-3
27. Kamath MS et al. Aromatase inhibitors in women with clomiphene citrate resistance: a randomized,double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2010 Dec;94(7):2857-9.
28. Kucherov A,et al. Aromatase inhibition causes increased amplitude, but not frequency, of hypothalamic-pituitary output in normal women. Fertil Steril. 2011 May;95(6):2063-6. 
29. Li TC, Warren MA. A prospective,randomised, cross-over study comparing the effects of clomiphene citrate and cyclofenil on endometrial morphology in the luteal phase of normal fertilewomen. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:1008–1013
30. Mitwally MFM, Casper RF. Aromatasa inhibition: a novel method of ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome. Reprod Technol 2000;10:244 – 247.
31. Mitwally MFM, Casper RF. Single dose administration of the aromatase inhibitor, letrozole: a simple and convenient effective method of ovulation induction. Fertil Steril 2001;76(Suppl 1):S94 – S95.
32. Mitwally MF, Casper RF. Potential of aromatase inhibitors for ovulation and superovulation induction in infertile women.Drugs 2006;66: 2149–2160.Mitwally MFM, Casper RF. Aromatase inhibitors in ovulation induction. Semin Reprod Med 2004;22:61– 78.
33. Mitwally MF, et al. Pregnancy outcome after the use of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation.Am J Obstet Gynecol 2005a;192:381 – 386.
34. Mitwally MF, et al. The role of aromatase inhibitors in ameliorating deleterious effects of ovarian stimulation on outcome of infertility treatment. Reprod Biol Endocrinol 2005b;3:54.
35. Montville CP,et al. Luteal support with intravaginal progesterone increases clinical pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome using letrozole for ovulation induction. Fertil Steril. 2010 Jul;94(2):678-83. 
36. Nelson LM, et al. Clomiphene citrate directly impairs endometrial receptivity in the mouse. Fertil Steril 1990;53:727–731
37. Oktay K. Options for preservation of fertility in women. N Engl J Med 2006;29:1418 – 1420.
38. Oktay K, et al. Letrozole reduces estrogen and gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing ovarian stimulation before chemotherapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3885 – 3890.
39. Requena A, et al. Use of letrozole in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis.Hum Reprod Update. 2008 Nov-Dec;14(6):571-82. 
40. Schoolcraft WB, et al. Management of poor responders: can outcomes be improved with a novel gonadotropin-releasing hormone antagonist/letrozole protocol? Fertil Steril 2008;89:152– 156.
41. Sereepapong W, et al. Aromatase Inhibitors for Ovulation Induction J Clin Endocrinol Metab, March 2006, 91(3):760–771
42. Sh Tehrani Nejad E,et al. Comparison of the efficacy of the aromatase inhibitor letrozole and clomiphen citrate gonadotropins in controlled ovarian hyperstimulation: a prospective, simply randomized, clinical trial. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2008 May;25(5):187-90.
43. Sohrabvand F, et al. Efficacy of combined metformin – letrozole in compariso with metformin – clomiphene citrate in clomiphene-resistant infertile women with polycystic ovarian disease. Hum Reprod 2006;21:1432 – 1435.
44. Tulandi T., et al. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril 2006;85:1761–1765.
45. Verpoest WM, et al. Aromatase inhibitors in ovarian stimulation for IVF/ ICSI: a pilot study. Reprod Biomed Online 2006;13:166–172.