Апротинин инструкция по применению при панкреатите

Апротинин — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005300

Торговое наименование препарата

Апротинин

Международное непатентованное наименование

Апротинин

Лекарственная форма

раствор для внутривенного введения

Состав

На 1 мл:

Действующее вещество: апротинин 10000 КИЕ

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт, вода для инъекций.

Описание

Прозрачная, бесцветная со слегка желтоватым или коричневато-желтоватым оттенком жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Протеолиза ингибитор

Код АТХ

B02AB

Фармакодинамика:

Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладающим антифибринолитическими свойствами.

Образуя обратимые стереометрические комплексы — ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина и плазмина, снижая фибринолитическую активность крови, таким образом, оказывая гемостатическое действие при коагулопатиях.

Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.

Апротинин моделирует системную воспалительную реакцию, возникающую при проведении оперативных вмешательств с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа.

Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (ГП Ib, ГП IIb, ГП IIIа) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (С IIb) гранулоцитами.

Применение апротинина во время осуществления хирургических вмешательств с использованием АПК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения и поиска источника кроветворения.

Фармакокинетика:

Распределение

После внутривенного введения, концентрация апротинина в плазме быстро снижается из- за распределения в межклеточном пространстве с начальным периодом полувыведения 0,3-0,7 час. Конечный период полувыведения составляет 5-10 часов.

Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: внутривенная нагрузочная доза 2 млн КИЕ, 2 млн КИЕ на первичный объем инфузии, 500 тыс. КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в виде непрерывной внутривенной инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.

Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК, и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн КИЕ.

80% апротинина связывается с белками плазмы, 20% антифибринолитической активности осуществляет препарат, находящийся в свободном виде.

Равновесный объем распределения составляет около 20 л, общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.

Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток.

Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани.

Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарат определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор.

Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Апротинин метаболизируется в почках лизосомальными ферментами до неактивных метаболитов (коротких пептидных цепей и аминокислот). Активный апротинин выявляется в моче в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы).

В течение 48 часов 25-40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась.

При исследовании пациентов с нарушением функции почек, изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены, коррекции режима дозирования не требуется.

Показания:

Профилактика интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием аппарата искусственного кровообращения АПК у взрослых пациентов.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

— Аллергические реакции в анамнезе (в т.ч. на белок крупного рогатого скота);

— предшествующее применение апротинина (см. раздел «Особые указания»).

Беременность и лактация:

Исследования по применению Апротинина у беременных женщин не проводились. Поэтому применение во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.

Применение Апротинина в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.

Способ применения и дозы:

Внутривенно, медленно.

До назначения Апротинина каждому пациенту рекомендуется провести тест на наличие к нему антител (IgG — см. раздел “Особые указания”).

Раствор вводят внутривенно медленно струйно или капельно. Максимальная скорость введения 5-10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Вводить Апротинин следует через магистральные вены, не использовать их для введения других препаратов.

В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций, всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата следует вводить пробную дозу, составляющую 1 мл (10000 КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций, вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H₁— и Н₂-рецепторов за 15 мин до введения Апротинина. В любом случае должна быть обеспечена возможность проведения стандартных неотложных мероприятий для лечения аллергической/анафилактической реакции.

Рекомендуется следующий режим дозирования: начальная доза, составляющая 1-2 млн КИЕ, вводится внутривенно медленно в течение 20-30 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1-2 млн КИЕ добавляют к первичному объему аппарата «сердце — легкие». Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.

После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина не должно превышать 7 млн КИЕ.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушенной функцией почек не требуется проводить коррекцию режима дозирования.

Пациенты пожилого возраста

Изменение режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.

Побочные эффекты:

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, получающих Апротинин впервые, развитие аллергических/ анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5%, особенно при повторном применении Апротинина в течение 6 мес. При повторном применении Апротинина более, чем через 6 мес. риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0,9%.

Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 мес Апротинин применялся более чем два раза. Даже в том случае, если при повторном применении Апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций:

• нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;
• нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота;
• нарушения со стороны дыхательной системы: астма (бронхоспазм);
• нарушения со стороны кожи: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий — инфузионную терапию, введение адреналина (эпинефрина), глюкокортикостероидов.

Данные о побочных эффектах апротинина

Частота развития побочных эффектов после применения препарата классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).

Нарушения со стороны иммунной системы: редкие — аллергические, анафилактические и анафилактоидные реакции; очень редкие — анафилактические реакции, вплоть до анафилактического шока (потенциально опасный для жизни).

Нарушения со стороны системы кроветворения: очень редкие — коагулопатии, в т.ч. синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечастые — ишемия миокарда, тромбоз/окклюзия коронарных артерий, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, тромбозы; редкие — артериальный тромбоз (с возможной манифестацией нарушения функции жизненно важных органов (почки, легкие, головной мозг); очень редкие — тромбоэмболия легочной артерии.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: нечастые — нарушение функции почек (олигурия, острая почечная недостаточность, тубулярный некроз).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редкие — реакции в области инъекции/инфузии, тромбофлебит.

Передозировка:

В настоящее время о случаях передозировки препаратом не сообщалось. Антидота к препарату не существует.

Взаимодействие:

Фармакологически несовместим с другим лекарственными средствами. Препарат не следует смешивать с другими препаратами при введении.

Апротинин совместим с 20% раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.

Апротинин ингибирует эффекты фибринолитических средств, в т.ч. стрептокиназы, урокиназы, альтеплазы.

Усиливает действие гепарина (добавление апротинина к гепаринизированной крови вызывает увеличение времени свертывания цельной крови).

Особые указания:

При применении Апротинина (особенно при повторном применении) возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Риск развития аллергических реакций возрастает у пациентов с предшествующим лечением апротинином (в течение 15 дней и до 6 месяцев). Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.

Для выявления наличия повышенной чувствительности необходимо провести тест: за 10 мин до введения основной дозы Апротинина вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10000 КИЕ). При появлении какой-либо аллергической реакции на пробную дозу, применять апротинин нельзя из-за возможной анафилаксии. За 15 мин до введения терапевтической дозы Апротинина возможно применение блокаторов гистаминовых H₁— и H₂-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиваться при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось.

При использовании апротинина необходимо иметь наготове средства неотложной помощи при аллергической/анафилактической реакции. В случае развития реакций гиперчувствительности при применении Апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий, направленных на лечение аллергической/анафилактической реакции.

До назначения Апротинина рекомендуется оценить наличие антител (IgG) апротинину. Пациенты, у которых выявлены антитела (IgG), имеют повышенный риск развития аллергических реакций и применение Апротинина у таких пациентов противопоказано (см. раздел “Противопоказания”). Если проведение теста на наличие антител невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить возможность применения других препаратов апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение Апротинина противопоказано.

Несмотря на то, что анафилактические реакции чаще всего развиваются при повторном введении Апротинина в течение 12 месяцев, имеются сообщения о развитии анафилактического шока и в более поздние сроки (повторное введение было выполнено позднее, чем через 12 месяцев после первого введения).

При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АПК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Апротинин следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.

Определение времени активированного свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, и применение Апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. Результат ACT теста с каолином увеличивается в меньшей степени при наличии апротинина, чем результат ACT теста и целитом. Из-за различия в протоколах, рекомендуется принимать минимальные значения ACT теста с целитом- 750 сек и ACT теста с каолином — 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Стандартная нагрузочная доза гепарина, вводимая до коагуляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК, должна быть не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.

Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2,7 ЕД/мл (0,2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина.

У пациентов, получавших Апротинин, нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.

Апротинин не является заменителем гепарина!

Препараты для парентерального введения должны проходить визуальный контроль непосредственно перед применением. Нельзя использовать остатки раствора для последующего применения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Данные о каком-либо влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствуют. После применения препарата, пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутривенного введения, 10000 КИЕ/мл.

Упаковка:

По 10 мл в ампулы нейтрального стекла.

По 1 ампуле вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку.

По 1, 2 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «Обнинская химико-фармацевтическая компания» (ЗАО «ОХФК»), Калужская область, г. Обнинск, Киевское шоссе, зд. 103, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Лайф Сайнсес ОХФК»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Химическое название

Одноцепочечный полипептид из 58 аминокислот.

Химические свойства

Апротинин – полипептид, антиферментный препарат, который получают их разных органов крупного рогатого скота. Средство ингибирует протеиназы. Вещество изначально было разработано и применялось в качестве лекарства от панкреатита. На данный момент при панкреонекрозе и панкреатите средство применяется реже, так как его эффективность некоторые специалисты ставят под сомнение.

Выпускают лекарство в виде концентрата для приготовления раствора для в/в введения и в виде лиофилизата для приготовления раствора. Активность средства выражают в различных величинах: КИЕ, Ph.Eur.U (1800 КИЕ, европейская фармакопея), АТрЕ (=1,33 КИЕ), ЕД (было принято в СССР).

Фармакологическое действие

Гемостатическое, антифибринолитическое, антипротеолитическое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Лекарство проводит инактивацию важнейших протеаз, химотрипсина, трипсина, кининогеназы, калликреина, протеиназ, которые активируют процесс фибринолизиса. Средство значительно снижает активность протеолитических ферментов. Апротинин тормозит процесс фибринолиза, обладает гемостатическим действием, вызывает блокаду калликреин-кининовой системы, благодаря чему, средство можно использовать при шоковых состояниях, при ангионевротическом отеке. Вещество тормозит процесс развития абстиненции при опийной наркомании.

Лекарство вводят внутривенно, оно быстро распределяется по внеклеточному пространству. Обладает способностью накапливаться в тканях печени. Наполовину выводится из плазмы крови в течение двух с половиной часов. Разрушается вещество под действием лизосомальных ферментов печени и выделяется с мочой. Терминальное время выведения от 7 до 10 часов.

Показания к применению

Лекарственное средство применяют:

• в составе комплексной терапии острого и хронического панкреатита, панкреонекроза;
• при проведении диагностики и оперативных вмешательств на поджелудочной;
• в качестве профилактического средства, если существует риск развития послеоперационного паротита;
• для остановки кровотечений (послеоперационное, после травмы, операции на легких, предстательной железе, после и во время родов, при полименорее);
• у пациентов с отеком Квинке;
• при токсическом, ожоговом, травматическом и геморрагическом шоке;
• при обширных и глубоких травматических повреждениях тканей;
• в составе комплексного лечения коагулопатий (с гепарином), массивных кровотечений;
• при экстракорпоральном кровообращении;
• для профилактики легочной эмболии, жировой эмболии.

Противопоказания

Противопоказания Апротинина:

• аллергия на данное вещество;
• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
• первый и третий триместр беременности;
• грудное вскармливание;
• реакции повышенной чувствительности на белковые молекулы крупного рогатого скота.

Побочные действия

Могут возникнуть:

• тахикардия, снижение артериального давления, психотические реакции;
• высыпания на коже, ринит, крапивница, бронхоспазм, рвота;
• миалгия, конъюнктивит, анафилактические реакции (чаще всего возникают при повторном введении);
• галлюцинации, ринит, спутанность сознания;
• тромбофлебит (в месте инъекции), тошнота.

Апротинин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Дозировка определяется в индивидуальном порядке.

Лекарство вводят медленно капельно или струйно внутривенно.

• при остром панкреатите используют от 300 тысяч до миллиона КИЕ в сутки, 2-6 дней;
• при обострении хронического панкреатита – от 25 до 50 тыс. КИЕ в день в течение 3-6 дней;
• для профилактики панкреатита вводят 200 тыс. КИЕ перед операцией и 100 тыс. КИЕ каждые 6 часов после;
• пациентам с гиперфибринолитической коагулопатией назначают от 1 млн КИЕ;
• детям с нарушениями гемостаза – 20 тыс. КИЕ на кг веса в сутки;
• для остановки кровотечений – вводят тампон, смоченный 100 тыс. КИЕ;
• при шоке внутривенно вводится 300-400 тыс. КИЕ (поддерживающая дозировка по 200 тыс каждые 4 часа).

Передозировка

Данные ограничены.

Взаимодействие

При смешивании Апротинина с гепаринизированной кровью наблюдается увеличение времени свертывания крови.

Сочетание средства с реомакродексом приводит к усилению сенсибилизирующего действия.

Лекарство снижает эффективность урокиназы, стрептокиназы и альтеплазы.

Вещество угнетает активность фермента сывороточной псевдохолинэстеразы. Сочетание с суксаметония хлоридом приводит к замедлению метаболизма последнего и усилению миорелаксации.

Особые указания

Перед началом лечения рекомендуется провести кожную пробу на наличие аллергии.

При ДВС-синдроме средство применяют в сочетании с гепарином и при устранении всех симптомов синдрома.

Особую осторожность следует проявлять, если больному в течение 2-3 дней вводили миорелаксанты.

При беременности и лактации

Вещество применяется только во втором триместре беременности и с особой осторожностью, по рекомендации врача. Кормление грудью рекомендуется прервать.

В каких лекарствах Апротинин содержится (Аналоги)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги Апротинина: Апротекс, Веро-Наркап, Ингитрил, Аэрус, Гордокс, Контрикал, Трасколан, Трасилол 500000.

Отзывы об Апротинине

Врачи часто назначают вещество для лечения различных патологий, в том числе и панкреатита. Отзывы пациентов в основном связанны с попыткой разобраться с дозировкой данного средства, и направлены на поиск самых дешевых торговых марок. Побочные реакции наблюдаются с той же частотой, что и указанно в инструкции.

Цена Апротинина, где купить

Цена на лиофилизат Апротекс 10000 АТрЕ составляет примерно 650 рублей за 10 ампул.

Раствор, готовый к внутривенному введению Гордокс 10000 КИЕ/мл можно приобрести за 200 рублей за ампулу.

Апротинин относится к разряду препаратов с антиферментной активностью. Этот природный ингибитор тканевых и сывороточных протеаз по химической структуре представляет собой полипептид; в фармацевтическом производстве его получают из легких крупного рогатого скота.

Традиционно, еще с 70-х годов, апротинин использовали в терапии острого и обострений хронического панкреатита. В то время лечебное воздействие препарата в основном связывали с подавлением активности продукта экзокринной панкреатической секреции – протеолитического фермента трипсина, который способствует внутрипротоковой активации ферментов и лизису железистых структур.

В дальнейших исследованиях, касающихся патофизиологических изменений, которые сопровождают острый воспалительный процесс в поджелудочной железе, было установлено, что ведущим механизмом развития локальных и генерализованных нарушений в этой ситуации является повышенное образование кининов (брадикинина в плазме крови и калликреина в тканях), высвобождение эластазы лейкоцитов, протеиназ нейтрофилов, провоспалительных цитокинов (в том числе, фактора некроза опухоли-a). Эти биологически активные вещества вызывают нарушения микроциркуляции, вазодилатацию, повышают проницаемость сосудов, способствуют развитию тяжелых геморрагически-некротических изменений в поджелудочной железе, а также вызывают болевые ощущения. Глубокие расстройства гемодинамики (сердечно-сосудистая недостаточность), дыхания (респираторный дистресс-синдром взрослых) и других жизненно важных функций (преренальная анурия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови) при тяжелом течении острого панкреатита формируют картину “панкреатического шока” и могут приводить к смертельному исходу в первые несколько суток (рис. 1). Запуск калликреин-кининового каскада происходит под воздействием активированного фактора Хагемана (рис. 2).

Результаты масштабных многоцентровых исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы протеаз не влияют на динамику развития повреждения поджелудочной железы, поскольку не обладают способностью тормозить процесс внутрипротоковой активации ферментов. На сегодняшний день считается нецелесообразным назначение препаратов этого ряда пациентам с обострением хронического панкреатита, которым показано лечение в условиях терапевтического стационара, и пациентам с острым отечным панкреатитом.

Вопрос о необходимости применения ингибиторов протеаз при остром деструктивном панкреатите остается спорным. Ряд авторов придерживается мнения, что их назначение при остром панкреатите не показано, поскольку риск смертельного исхода определяется в основном гнойными осложнениями. Однако многие исследователи склоняются к тому, что при тяжелых генерализованных расстройствах, сопровождающих геморрагические и деструктивные панкреатиты, в первые 3-е суток необходимо назначение препаратов этого ряда, в частности апротинина, подавляющего активность калликреина. Кроме того, апротинин (Контрикал) временно угнетает внутриклеточный синтез белка (экзокринную секрецию поджелудочной железы).

Для поддержания оптимальной концентрации в крови апротинин необходимо вводить внутривенно в дозах 20 000 ЕД и более в сутки. Применяют смесь следующего состава: апротинин 30 000–50 000 ЕД, гепарин натрий 5000 ЕД, прокаин 0,25%–200 мл, реополиглюкин – 100 мл, атропин сульфат 0,1% – 1 мл, дифенгидрамин 1% – 2 мл, промедол 2% – 2 мл. Введение декстрана способствует улучшению доставки ингибитора протеаз в зону некроза [K. Huch и соавт., 1995]. Эффективность препаратов данной группы увеличивается при их введении внутриартериально, в круглую связку печени, главный панкреатический проток, эндолимфатически, в брюшную полость и парапанкреатическую клетчатку.

В двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании, проведенном в 1996 г. в Швеции на 48 пациентах с тяжелой формой острого панкреатита, было показано, что перитонеальный лаваж, дополненный внутрибрюшинным введением апротинина в большой дозе (15 000 000 ЕД на протяжении 30 ч), уменьшал тяжесть течения острого панкреатита [R. Berling и соавт., 1998]. Ни у одного пациента, получавшего апротинин, не возникло необходимости в проведении оперативного вмешательства (в отличие от контрольной группы, в которой прооперированы 24% пациентов). Назначение апротинина интраперитонеально сопровождалось снижением уровня активации комплемента и содержания провоспалительного цитокина интерлейкина-6, повышением активности каллистатина в сыворотке. Для борьбы с болью, помимо спазмолитических средств, ненаркотических и наркотических анальгетиков, прокаиновых блокад, некоторые авторы рекомендуют внутривенное введение смесей, содержащих в своем составе прокаин, спазмолитик, малые дозы преднизолона и 10 000 ЕД апротинина.

Апротинин при панкреатите можно применять местно (используя метод гальванизации). Установлено, что это в 3–6 раз снижает активность протеолиза [А. Iftodii, 1998].

Показано, что назначение апротинина снижает риск развития острого панкреатита как осложнения эзофагохолангиопанкреографии.

Применение при реологических расстройствах

С развитием биохимии и патофизиологии открывались новые лечебные возможности ингибиторов протеаз. Детальное изучение механизмов развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) прочно закрепило за апротинином место в ряду средств первой необходимости при ведении пациентов с кровотечениями на почве ДВС в хирургической, акушерской, гинекологической, терапевтической практике.

Известно, что чрезмерная активация фибринолиза, его преобладание над скоростью свертывания крови (II вариант ДВС-синдрома) лежат в основе развития тяжелых геморрагических проявлений, являющихся универсальным осложнением различных заболеваний.

Ингибиторы протеаз способны подавлять активность практически всех плазменных прокоагулянтных и антикоагулянтных звеньев. При ДВС они находятся в состоянии “взрыва”. В средних терапевтических дозах (10 000–20 000 ЕД) антикоагулянтное действие апротинина выражено умеренно и проявляется лишь на начальных этапах активации свертывания крови и при трансформации Х фактора в активную форму. Таким образом, в этих дозах препарат не обладает значительными антикоагулянтными и антитромбиновыми свойствами. Клинический опыт показывает, что применение апротинина в больших дозах 100 000 ЕД и более в комплексе с мини-дозами гепарина натрия в ситуации гиперфибринолиза “на глазах” прекращает или существенно уменьшает спонтанные геморрагические проявления. При дефиците антитромбина III терапию большими дозами ингибиторов протеаз дополняют инфузией свежезамороженной плазмы.

Профилактика и купирование кровотечений, развивающихся на фоне гиперфибринолиза, является одной из важнейших областей применения апротинина, особенно в группах высокого риска. Данные ситуации наблюдаются прежде всего в акушерской и гинекологической практике, травматологии, онкологии и гематологии.

В связи с бурным развитием в последние годы сердечно-сосудистой хирургии с применением аппаратов искусственного кровообращения возрастает интерес к терапевтическим возможностям ингибиторов протеаз в предотвращении интра- и послеоперационных кровотечений, требующих переливания препаратов крови, повторных торакотомий и сопровождающихся высокой смертностью. Применение апротинина в дозах до 40 000 – 60 000 ЕД оказывает антифибринолитический эффект, подавляет контактную активацию, уменьшает дисфункцию тромбоцитов и воспаление в области сосудистых анастомозов. Препарат достоверно снижает риск развития осложнений за счет подавления образования калликреина и тромбина по внешнему каскаду свертывания крови, подавления фибринолиза; снижает потребность в переливании препаратов крови, уменьшает частоту ретрактотомий и смертность. Его эффективность в этом плане превышает эффективность e-аминокапроновой кислоты.

Применение апротинина в профилактических целях особенно показано у пациентов, которым нежелательно производить переливание крови.

Вместе с тем в опытах продемонстрировано, что антипротеазы обладают антиагрегационным и дезагрегантным действием. В средних и больших лечебных дозах они не только препятствуют агрегации тромбоцитов, но и вызывают дезагрегацию уже прореагировавших под действием аденозиндифосфата кровяных пластинок. В экспериментах in vitro, моделирующих условия искусственного кровообращения, показано, что апротинин также уменьшает экспрессию активных гликопротеиновых IIb-IIIa рецепторов, которые имеют большое значение в агрегации и адгезии тромбоцитов к поверхности биоматериалов.

Результаты плацебо-контролируемых исследований указывают на то, что апротинин уменьшает риск развития нарушений мозгового кровообращения при операциях с использованием экстракорпорального кровообращения, особенно у пожилых лиц.

Апротинин в терапевтической практике

Интересны результаты применения апротинина при трансмуральном инфаркте миокарда в группе пациентов, у которых отмечались признаки высокого риска разрыва сердца. К таким признакам можно отнести проявления “чрезмерной резорбции” в фазе максимально выраженной миомаляции (3–6-е сутки болезни): повышение активности лактатдегидрогеназы, концентрации лизосомальных ферментов и сердечного антигена в сыворотке крови. Частота случаев возникновения разрыва сердца в группе пациентов, которым проводилась терапия ингибиторами протеолиза, снизилась в 2 раза по сравнению с контрольной группой (где она составила 5,7%) [Г.А. Трофимов и соавт., 1994].

Одним из важных направлений применения ингибиторов протеиназ является лечение ожогов. Апротинин (в сочетании с антибиотиками) положительно воздействует на регенерацию тканей ожоговых ран. На фоне его применения в фазе регенерации скорость восстановления эпителия по краям раны удваивается, на 3–4 дня уменьшается срок подготовки раны к пересадке собственной кожи, повышается выживание кожных лоскутов. Внутривенное введение апротинина (от 10 000 до 60 000 ЕД в сутки, в зависимости от тяжести состояния) показано при развитии ожогового шока, острой ожоговой токсемии.

При хронических неспецифических заболеваниях, а также острых гнойно-деструктивных процессах в легких имеет место нарушение равновесия в системе протеиназ — естественных ингибиторов протеиназ: повышение активности лейкоцитарных, микробных протеиназ, провоспалительных биологически активных пептидов и снижение активности естественных ингибиторов протеолиза. Имеется клинический опыт успешного применения апротинина при этих состояниях (внутривенное введение в дозе 10 000– 20 000 ЕД, а также трансторакальное внутрилегочное введение с помощью безыгольного инъектора непосредственно в очаг воспаления), при этом отмечено снижение частоты хронизации абсцессов, показателей смертности.

Проводились плацебо-контролируемые клинические исследования по применению апротинина в форме аэрозоля при инфекциях вирусами гриппа и парагриппа. Основанием для выделения подобных показаний к назначению препарата послужил тот факт, что его применение оказывало протективное действие в условиях экспериментально вызванной бронхопневмонии на фоне гриппа и парагриппа. Применение апротинина в течение первых 3–4 дней инфекции приводит к уменьшению выраженности симптомов интоксикации и продолжительности острого периода заболевания. Ингаляция апротинина хорошо переносилась пациентами.

Применение в анестезиологии, неврологии и онкологии

Применение апротинина нашло свое место и в анестезиологии. В литературе последних лет уделяется все больше внимания использованию профилактической анальгезии. Она подразумевает мероприятия, направленные на уменьшение последствий операционной травмы и снижение интенсивности послеоперационного болевого синдрома (подавление синтеза биологических медиаторов боли – простагландинов и кининов). В комплекс профилактической анестезии входит, например, назначение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) кетопрофена или кеторолака за 1 ч до операции. В отличие от неполостных операций, при которых можно ограничиться применением анальгетика из ряда НПВС, обширные полостные, как считает ряд авторов, требуют использования также препаратов – ингибиторов образования кининов, дополняющих и усиливающих антиноцицептивную блокаду на периферическом (рецепторном) уровне. Антикининоген апротинин в целях профилактической анальгезии назначается внутривенно по следующей схеме: этап “индукции” – 20 000 ЕД, весь период анестезии – 50 000 ЕД.

В неврологической практике апротинин находит свое применение при инсультах, развивающихся на фоне декомпенсированной фибринолитической реакции. Препарат назначается под контролем коагулографических показателей до их нормализации. В подобных ситуациях включение апротинина в комплекс терапевтических мер улучшает исходы инсульта.

В экспериментах на животных показано уменьшение частоты образования экстраневральных рубцов после оперативных вмешательств на периферических нервах (нейролизис, анастомозирование и др.) при местном применении апротинина.

Использование апротинина в сочетании с a-интерфероном, лучевой терапией и микроволновой гипертермией для профилактики рецидивов карцином шейно-головной области после хирургического лечения позволяет повысить трехлетний срок выживания на 37 %, а число пациентов без рецидивов опухоли – на 39 %.

Наконец, перспективным представляется применение апротинина в качестве средства, повышающего биодоступность лекарственных препаратов белковой природы (в частности, ингибиторов тромбина) при их пероральном назначении. Включение апротинина (Контрикала) в лекарственную форму позволит уменьшить степень протеолиза лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.

Заключение

Фармакологам и клиницистам предстоит еще открыть новые сферы применения антипротеаз. Универсальность патофизиологических механизмов, лежащих в основе генерализованных патологических изменений в огранизме, является залогом “бессмертия” препаратов этого класса для клинической практики.

Литература

1. Арнаудов Г.Д. Лекарственная терапия. Перевод под ред. проф. А.Н. Кудрина. София, Медицина и физкултура, 1975; 1167.

2. Гастроэнтерология (справочник). Под ред. В.Т. Ивашкина, С.И. Рапопорта М.: Русский врач, 1998; 96.

3. Голдин В.А. Деструктивный панкреатит, инвазивные методы введения лекарственных веществ // Вестник Российского университета дружбы народов. 1999: 136-138.

4. Кадышев Ю.Г., Левицкий А.П., Литвинов П.Г. и др. Применение ингибиторов протеиназ для лечения ожоговых ран. Клин. хир. 1992(3): 42–4.

5. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. — 2-е изд., перераб. и доп. Н. Новгород: НГМА, 1998; 191.

6. Михалкин И.А., Яжвили Ц.Г., Быков В.Л. Терморадиотерапия в сочетании с ингибитором протеиназ для терапии карциномов в шейно-головной области. Онкология 1993;50(5): 344–7.

7. Смирнов O.П., Киршнер Л.С., Овчаренко А.В. и др. Клиническое действие аэрозоля Апротинина при гриппе и парагриппе. Вестн. Росс. Акад. мед. наук 1996(5): 26–31.

8. Трофимов Г. А., Ардашев В.Н., Серова Л.С. и др. Разрыв сердца в острой фазе инфаркта миокарда: прогноз и возможности предупреждения. Клин. мед. 1994; 72(6): 22–5.

9. Belorgey D, Dirrig S, Amouric M et al. Inhibition of human pancreatic proteinases by mucus proteinase inhibitor, eglin c and aprotinin. Biochem J 1996; 313 (Pt2):555–60.

10. Berling R, Borgstrom A, Ohlsson K. Peritoneal lavage with aprotinin in patients with severe acute pancreatitis. Effects on plasma and peritoneal levels of trypsin and leukocyte proteases and their major inhibitors. Int J Pancreatol 1998;24(1):9-17.

11. Bull DA, Connors RC, Albanil A et al.. Karwande SV Aprotinin preserves myocardial biochemical function during cold storage through suppression of tumor necrosis factor. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119(2): 242–50.

12. Chan H, Springman EB, Clark JM. Expression and characterization of human tissue kallikrein variants. Protein Expr Purif 1998 Apr;12(3):361–70.

13. Gorgulu A, Imer M, Simsek O et al. The effect of aprotinin on extraneural scarring in peripheral nerve surgery: an experimental study. Acta Neurochir (Wien) 1998;140(12):1303–7.

14. Huch K, Schmidt J, Schratt W, Sinn HP et al. Hyperoncotic dextran and systemic aprotinin in necrotizing rodent pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1995;30(8): 812–6.

15. Iftodii A.. Effects of constant-current electric field on tissue and plasma proteolysis in acute pancreatitis // Klin Khir. 1998; 2: 34-6.

16. Khan MM, Gikakis N, Miyamoto S et al. Aprotinin inhibits thrombin formation and monocyte tissue factor in simulated cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1999; 68(2): 473–8.

17. Kozek-Langenecker SA, Mohammad SF, Masaki T et al.. The effects of aprotonin on platelets in vitro using whole blood flow cytometry. Anesth Analg 2000; 90(1):12–6.

18. McCarthy RJ, Tuman KJ, OХConnor C et al. Aprotinin pretreatment diminishes postischemic myocardial contractile dysfunction in dogs. Anesth Analg 1999; 89(5):1096–100.

19. Murkin JM Etiology and incidence of brain dysfunction after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 1999;13(4 Suppl 1):12–7; discussion 36–7.

20. Peters DC, Noble S. Aprotinin: an update of its pharmacology and therapeutic use in open heart surgery and coronary artery bypass surgery. Drugs 1999; 57(2): 233–60.

21. Schmid S, Uhl W, Buchler MW. Protease-antiprotease interactions and the rationale for therapeutic protease inhibitors. Scand J Gastroenterol 1996; 219 Suppl: 47–50.

22. Sjostrom M, Lindfors L, Ungell AL Inhibition of binding of an enzymatically stable thrombin inhibitor to lumenal proteases as an additional mechanism of intestinal absorption enhancement. Pharm Res 1999;16(1):74–9.

23. Ziebert JJ, Bjorkman DJ. Protease inhibitors for prevention of ERCP pancreatitis: can we afford the price of success? J Gastroenterol 1997; 92(6):1067–8.

Апротинин –

Контрикал (торговое название)

(ASTA Medica)

Рис. 1. Патогенез острого панкреатита